《Clinical Microbiology and Infection》：A 6 to 9-month oral regimen for rifampicin-resistant tuberculosis: a randomised open-label non-inferiority trial in China
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本研究旨在评估口服方案（左氧氟沙星、利奈唑胺等）与非含注射剂方案在耐利福平肺结核中的非劣效性。方法：在中国开展开放标签随机非劣效性试验，纳入354例患者，随机分为口服组（n=175）和对照组（n=179）。结果：84周时，口服组有效率为76.1%（改良意向治疗分析），对照组为63.7%（差异12.4%，95%CI 2.4-22.5，p<0.0001）；依从性更好，不良反应更少。结论：口服方案非劣效，且安全性更优，为资源有限地区提供新选择。
冯Sun|杨莉|张一琳|崔彩|陈园园|易恒中|吴倩红|袁倩|于红英|兰园博|史继昌|黄雅|张永贵|冯顺|肖明英|王静|李一鸣|何泽宝|刘海青|张叶娜|张文红
中国上海，复旦大学附属华山医院国家传染病医学中心，传染病与生物安全应急响应上海重点实验室，感染性疾病科，邮编200040
摘要
目的
尽管针对耐多药结核病的短疗程口服治疗方案已取得进展，但仍需更多选择以提升患者的治疗效果。我们开展了一项试验，旨在评估全口服治疗方案与含注射剂治疗方案的非劣效性。
方法
在中国进行的一项开放标签、随机非劣效性试验中，耐利福平肺结核患者被1:1分配到为期6-9个月的全口服治疗方案（左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸和/或吡嗪酰胺）和为期9个月的含注射剂对照治疗方案。主要结局指标为治疗开始后84周时的良好治疗结果，定义为连续两次培养结果为阴性且之前没有不良结局，非劣效性界值为10%。
结果
2020年6月2日至2021年12月1日期间，共有660名患者入组，其中354名患者接受了随机分组。修改后的意向治疗分析（modified intention-to-treat analysis, mITT）和按方案分析（per-protocol analysis）分别纳入了312名和260名患者。在mITT分析中，口服组76.1%的患者和对照组63.7%的患者在84周时达到良好治疗结果（差异为12.4%；95%置信区间[CI]为2.4%至22.5%；非劣效性p<0.0001）。在按方案分析中，口服组84.4%的患者和对照组73.5%的患者达到良好治疗结果（差异为10.9%；95%置信区间[CI]为1.1%至20.7%；非劣效性p<0.0001）。3-5级不良事件在对照组中发生率为69.1%，在口服组中为59.5%。最常见的3-5级不良事件是QTcF延长，分别发生在对照组44.6%和口服组29.5%的患者中。肝胆系统疾病在对照组中的发生率（21.7%）高于口服组（7.5%）。
结论
全口服治疗方案与含注射剂的9个月治疗方案相比非劣效，为无法使用贝达喹啉（bedaquiline）、德拉马尼德（delamanid）或普托曼尼德（pretomanid）的患者提供了另一种选择。然而，其针对最新WHO推荐的含贝达喹啉治疗方案的有效性仍需进一步验证。
引言
2023年，据报道约有40万例患者患有耐利福平结核病（RR-TB）。(1) 耐利福平结核病患者的治愈率为68%，这一水平与敏感结核病患者相比并不理想。(1) 完全口服的短疗程方案可能在填补耐多药结核病治疗空白方面发挥重要作用。
世界卫生组织（WHO）在最新指南中推荐了两种针对RR-TB的短疗程方案，包括BPaLM方案（贝达喹啉、普托曼尼德、利奈唑胺和莫西沙星）以及一种七药含贝达喹啉的方案。(2, 3) 最近，WHO发布了一份快速通报，推荐了四种新的完全口服的短疗程方案。所有方案均包含贝达喹啉，部分方案还包含德拉马尼德和普托曼尼德。(4) 然而，治疗的可及性仍然是一个主要障碍，阻碍患者获得这些新型药物。此外，贝达喹啉耐药性的病例日益增多，可能影响基于贝达喹啉的方案的实施。(5)
更易获取且更有效的方案对于惠及更多患者至关重要。在TB-TRUST试验中，我们评估了由左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸和（或）吡嗪酰胺组成的全口服短疗程方案的有效性和安全性。对照组采用WHO及2016-2020年间国家指南推荐的含注射剂方案。(6) 本文呈现了TB-TRUST试验的最终分析结果。
研究设计
TB-TRUST是一项在中国多个地点进行的随机、多中心、开放标签、非劣效性试验（ClinicalTrials.gov: NCT03867136）。该研究方案已发表。(7) 试验获得了复旦大学华山医院伦理委员会以及参与地点的机构伦理委员会的批准。
参与者
纳入标准为年龄在18-70岁之间，通过Xpert MTB/RIF（Cepheid；美国加州森尼维尔）检测确认为涂片阳性肺结核耐利福平患者。
参与者
2020年6月2日至2021年12月1日期间，共有660名耐利福平结核病患者接受了资格筛选（图1）。其中354名患者（53.6%）被随机分配到对照组（179名）和口服组（175名）。共有312名患者纳入mITT分析（口服组155名，对照组157名），260名患者纳入PP分析（口服组128名，对照组132名）。排除原因见图1。
讨论
这项随机对照试验表明，对于没有氟喹诺酮类或二线注射剂耐药性的耐利福平结核病患者，为期6-9个月的左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸和（或）吡嗪酰胺口服治疗方案的有效性与为期9个月的含注射剂治疗方案相当。两组之间的差异主要源于非细菌学不良结局，如治疗方案变更、停药或治疗延长等。
作者贡献
张文红、赵艳琳、冯Sun和张一琳直接查阅并核实了手稿中报告的原始数据。所有作者均能完全访问数据，并对论文的发表负责。冯Sun、杨莉和张一琳撰写了报告初稿，张文红、赵艳琳、冯Sun和杨莉提供了概念性指导。所有作者负责参与者的招募以及所在机构的临床随访和数据收集工作。
数据获取声明
符合条件的研究人员可在获得国家传染病医学中心（复旦大学华山医院）的许可后，联系通讯作者获取特定的去标识化临床试验数据。
资助
本研究得到了广州市国家重点实验室重大项目（GZNL2024A0103）、上海市申康医院发展中心临床研究与人才培养项目（SHDC2020CR1011B）、国家重点科技专项（2018ZX10722301-003）、上海市重大科技项目（HS2021SHZX001）、国家自然科学基金（82102406）以及上海市公共卫生人才培训三年计划的支持。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
致谢
Cepheid公司捐赠了Xpert MTB/XDR检测卡和10色GeneXpert仪器。浙江和顺药业有限公司捐赠了环丝氨酸，重庆华邦药业有限公司捐赠了利奈唑胺，山西利业药业有限公司捐赠了环丝氨酸，北京富源药业有限公司捐赠了莫西沙星，第一三共制药有限公司捐赠了左氧氟沙星，杭州民生药业有限公司捐赠了异烟肼和乙胺丁醇。我们感谢所有参与试验的各方支持。
