具有治疗偏好的SMARTs：受STAR*D研究启发的实用SMART设计和方法

《Contemporary Clinical Trials》：SMARTs with treatment preference: Pragmatic SMART design and methods motivated by STAR*D

动态治疗处方研究通过PRPP-SMART设计解决患者偏好导致的传统SMART试验招募与保留难题，采用有偏好者自选治疗方案、无偏好者随机分配的策略，并基于加权重复回归模型验证了连续型结局下的方法鲁棒性，以STAR*D数据为例展示其应用价值。

　　

Sarah Medley|Marianthie Wank|Roy N. Tamura|Thomas M. Braun|Kelley M. Kidwell

美国密歇根大学安娜堡分校生物统计学系

摘要

对于那些高比例出现无反应或复发的慢性疾病，有效的护理需要个性化的、适应性强的治疗指南，即动态治疗方案（DTRs）。序贯多分配随机试验（SMARTs）是估算DTRs的金标准，但与任何试验一样，SMARTs也可能因患者的治疗偏好而面临招募和保留患者的难题。部分随机化的患者偏好SMART（PRPP-SMART）设计通过将具有治疗偏好的参与者分配到他们首选的治疗方案中，并在SMART的每个阶段对无偏好的参与者进行随机分配，从而克服了这些问题。PRPP-SMART的设计和方法部分受到STAR*D（NCT00021528）的启发，该研究为患有重度抑郁症（MDD）且往往伴有其他疾病、有治疗史和有治疗偏好的患者提供了二线和三线治疗建议。传统的随机临床试验通常无法招募具有普遍代表性的研究人群，而且传统方法也不适合合并随机和非随机参与者的数据。我们之前已经证明，结合PRPP-SMART中所有参与者数据的加权复制回归模型（WRRMs）能够在最小偏差的情况下估算出DTR效应。在这里，我们使用从STAR*D研究中改编的数据来评估WRRMs估算连续结局下的PRPP-SMART DTRs的效果，并发现我们的方法在不同偏好率和结局分布下表现稳健。我们使用STAR*D研究中的数据来说明我们的方法，该研究考虑了治疗分配中的偏好问题，但并未比较不同的DTRs。

引言

重度抑郁症（MDD）是全球致残年数和因自杀而失去的寿命的主要因素之一[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。大多数MDD患者在病情复发期间只能获得部分缓解[6]、[7]、[8]，而患有慢性疼痛或物质使用障碍的个体也有类似的经历[9]。要有效治疗这些慢性疾病并提高反应率和/或缓解率，需要根据患者特征制定个性化的序贯治疗计划[10]。然而，关于慢性疾病（尤其是MDD）治疗的大部分证据都来自传统的随机临床试验（RCTs），这些试验主要研究简单的治疗比较，并且是以人群水平为目标的[6]、[11]、[12]。 序贯替代疗法缓解抑郁（STAR*D）试验[13]、[14]招募了超过4000名MDD患者，对未能达到缓解效果的参与者进行了多达四种治疗方案的研究。STAR*D因其规模庞大、随访时间较长以及实用的设计元素而被视为心理健康领域的开创性试验[15]、[16]。该试验旨在通过招募具有代表性的研究人群、为治疗失败的患者提供首批证据，并考虑患者的治疗偏好来产生更相关的证据[7]。特别是，STAR*D采用了均衡分层随机化方法，允许参与者选择不参与特定治疗方案[17]。STAR*D对MDD的治疗指南产生了重大影响，这在很大程度上归功于其实用的设计。然而，STAR*D的设计和结果也受到了质疑[18]、[19]、[20]。 受到这项开创性试验的启发，我们开发了其他试验设计和方法，旨在比较定制的治疗序列或动态治疗方案（DTRs），同时允许患者表达并接受他们首选的治疗。我们展示了结合患者偏好的新型SMART设计（PRPP-SMART）在提供MDD或其他慢性疾病DTRs的高质量证据方面的有效性[21]。首先，我们回顾了传统的SMART设计和患者偏好设计。然后，我们介绍了用于估算DTRs的PRPP-SMART设计和方法。我们评估了这些方法在多种模拟情景下的偏差和效率。最后，我们使用STAR*D研究的数据创建了一个仿真的PRPP-SMART实例。

SMART设计

SMART设计

序贯多分配随机试验（SMARTs）用于开发和比较DTRs。SMARTs包含多个阶段，每个阶段对应于治疗中的关键决策点。参与者在第一阶段被随机分配到初始治疗方案，在随后的每个阶段根据治疗历史、早期治疗结果和其他预测治疗成功的协变量被随机分配到不同的治疗方案。例如，在两阶段SMART设计中，常见的做法是……

符号说明

$R$表示第1阶段结束时的反应状态。$P_1$表示第1阶段的治疗偏好，其中$P_1$表示偏好治疗，$P_1$表示对治疗分配无偏好。$P_2$表示非反应者的第2阶段治疗偏好。对治疗选择无偏好的反应者（$P_1$=0）和非反应者（$P_1$=0且$P_2$=0）被随机分配，就像参与传统的SMART试验一样。 $A_1$∈ {$A$, $B$}表示第1阶段的治疗分配，$A_2$∈ {$C$, $D$}表示第2阶段的治疗分配。

STAR*D模拟数据集

STAR*D在第一阶段招募了4000名患者，其中2876名符合条件并被随机分配到西酞普兰治疗[13]。1439名患者对西酞普兰无反应，在第二阶段被重新随机分配；随后377名无反应者在第三阶段被重新随机分配[8]。在第二和第三阶段，患者可以选择他们所在层中的可接受治疗方案（称为均衡层），并且只在该层内的治疗方案中进行随机分配[17]（补充材料B）。第二和第三阶段的治疗方案被分为两类……

讨论

研究人员和监管机构认识到，在多种治疗方案的有效性得到验证后，实用型试验对于回答临床相关问题非常重要[11]、[57]、[58]、[59]。FDA在实用设计方面投入了大量精力，尤其是在市场批准后的试验中，如SMARTs[60]、[61]。当由于患者的治疗偏好而难以进行传统的SMART试验时，可以使用PRPP-SMART来估算患者的DTR效应。

CRediT作者贡献声明

Sarah Medley：撰写初稿、软件开发、方法学设计、概念化。Marianthie Wank：软件开发、方法学设计、概念化。Roy N. Tamura：撰写与编辑、方法学设计、资金筹集。Thomas M. Braun：撰写与编辑、监督、方法学设计、资金筹集、概念化。Kelley M. Kidwell：撰写与编辑、监督、方法学设计、资金筹集、概念化。

利益冲突声明

作者没有需要声明的利益冲突。

致谢

本项工作得到了以患者为中心的结果研究机构（ME-2020C3-20925）的资助。