《Contraception》：Management of Bleeding Irregularities during Contraceptive Implant Use: A Systematic Review
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避孕植入剂引起的出血不规则管理研究系统综述了21项随机临床试验，评估了非甾体抗炎药（如Celecoxib、Mefenamic Acid）、他莫昔芬、Ulipristal Acetate等干预措施的效果。结果显示，Celecoxib、Mefenamic Acid、他莫昔芬及Ulipristal Acetate在治疗期间和结束后均显著改善出血模式，而Ibuprofen效果有限。米非司酮联合雌激素或多西环素仅在治疗期间有效，部分措施如米非司酮单用、多西环素等效果不明确。患者满意度调查显示，他莫昔芬和Ulipristal Acetate在出血模式和治疗效果满意度上更优。
Megan Cohen | Emily M. Snyder | Kathryn M. Curtis | Antoinette T. Nguyen | Elizabeth A. Clark | Suzanne G. Folger | Mary E. Gaffield | Maura K. Whiteman
美国疾病控制与预防中心生殖健康部门，4770 Buford Hwy NE，亚特兰大，GA，30341
摘要
目的
系统地回顾关于避孕植入物使用期间异常出血管理的文献。
研究设计
我们检索了截至2022年11月的多个数据库，寻找评估避孕植入物使用期间异常出血治疗的随机临床试验。主要结果是治疗期间和治疗后出血情况的变化以及患者的满意度。我们提取了每项研究的数据，评估了偏倚风险，对结果进行了叙述性总结，并确定了主要结果的证据确定性。
结果
共有21篇文章符合纳入标准。偏倚风险从高到低不等。研究某些非甾体抗炎药（塞来昔布和美洛昔康）、他莫昔芬和乌利普利斯塔酸（UPA）的试验表明，与安慰剂相比，治疗期间和治疗后出血情况有所改善；而布洛芬的试验在治疗期间没有改善效果，治疗后结果也不一致。氨甲环酸、某些激素治疗[口服乙炔雌二醇（EE；50mcg）、复合口服避孕药]以及米非司酮与EE或多西环素的试验仅在治疗期间显示出出血情况的改善。单独使用米非司酮、单独使用多西环素或与EE联合使用、口服EE（20mcg）、经皮雌二醇贴片、口服左炔诺孕酮、阿司匹林和维生素E在治疗期间和治疗后均无一致的有效效果。六项试验测量了患者的满意度，发现他莫昔芬和UPA使患者的出血情况满意度提高，而塞来昔布、他莫昔芬和米非司酮则提高了患者对治疗的满意度。
结论
在不同干预措施中，证据确定性从高到非常低不等。本系统综述中总结的证据可以帮助提供者根据患者的偏好和目标，为改善避孕植入物使用期间的异常出血提供咨询建议。
意义
意义：对于在避孕植入物使用期间出现令人困扰的异常出血的患者，可以提供不同的选择来管理出血情况并提高其满意度。需要更多关于特定干预措施（药物、方案和重复给药）的有效性和患者满意度结果的数据。
引言
避孕植入物是预防怀孕的安全且非常有效的方法[1]。目前全球有两种类型的植入物：依托孕酮（ENG；一根含有68mg依托孕酮的棒状物）和左炔诺孕酮（LNG；两根棒状物共含有150mg左炔诺孕酮）[1]。常见的副作用以及患者提前停止使用植入物的最常见原因是异常出血[1][2][3]。大约25%的ENG植入物使用者会出现频繁或持续的出血[2]，而大约三分之二的LNG植入物使用者在的第一年内会出现异常出血[3]。关于出血模式可能变化的预先咨询已被证明可以提高继续使用和其他激素方法的满意度[4][5]。提供安慰并探讨患者的目标，包括是否希望继续使用植入物以及管理异常出血的选择，可以帮助患者做出明智的决定。
植入物使用导致出血异常的机制被认为是由于孕激素长期暴露，这会导致子宫内膜萎缩、血管壁变薄且脆弱，以及子宫内膜表面血管化增加[6][7]。异常的血管生成、基质金属蛋白酶活性增加以及前列腺素代谢物表达增加也可能导致异常出血模式[8][9][10]。提出的治疗方法包括使用非甾体抗炎药（NSAIDs）来降低前列腺素水平；使用氨甲环酸（TXA）作为抗纤溶剂；使用雌激素或含雌激素的避孕药来稳定子宫内膜；使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs），例如他莫昔芬，以及选择性孕激素受体调节剂（SPRMs），例如米非司酮和乌利普利斯塔酸（UPA），来控制子宫内膜血管生成并减少增生；以及使用多西环素作为基质金属蛋白酶抑制剂[7][11][12][13][14]。
美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了《美国避孕使用推荐实践》（US SPR）[15]，其中提供了关于提供避孕方法和管理副作用及其他与避孕使用相关问题的循证指导。US SPR包括关于避孕植入物使用期间异常出血管理的建议。之前的一项系统综述评估了仅含孕激素的避孕剂（包括ENG和LNG植入物）治疗异常出血的证据[16]。作为2022-2024年更新US SPR过程的一部分，本系统综述的目的是提供关于避孕植入物使用期间异常出血管理的最新证据总结。
材料与方法
本系统综述按照预先制定的方案进行，该方案已注册在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）[17]中，并根据《系统综述和荟萃分析的优先报告项目》[18]进行报告。
结果
搜索共发现了1962篇文章，其中133篇文章符合全文审查的标准（图1）。我们纳入了1996年至2020年间发表的21篇文章（附录B）[26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46]。九项试验评估了ENG植入物[34][35][36][38][40][42][43][44][46]，十二项试验评估了LNG植入物[26][27][28][29][30][31][32][33][37][39][41][45]。
讨论
证据表明，一些干预措施在治疗期间改善了异常出血情况，并且在治疗完成后仍具有持续效果；其他干预措施仅在治疗期间改善了出血情况；还有一些干预措施在治疗期间和治疗后均没有一致的效果。然而，每种干预措施的主要结果的证据确定性各不相同，这表明对某些干预措施的结果比其他措施更有信心。
资金来源
本项目部分由美国能源部与疾病控制与预防中心之间的机构协议支持的橡树岭科学与教育研究所管理的疾病控制与预防中心研究参与计划资助。
CRediT作者贡献声明
Megan Alicia Cohen：撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、方法学设计、概念构建。
Elizabeth A. Clark：撰写 – 审阅与编辑、数据管理、概念构建。
Antoinette T. Nguyen：撰写 – 审阅与编辑、监督、数据分析、概念构建。
Kathryn M. Curtis：撰写 – 审阅与编辑、验证、监督、方法学设计、数据分析、概念构建。
Emily M. Snyder：撰写 – 审阅与编辑
致谢
作者感谢Joanna Taliano（MA, MLS）帮助制定文献搜索策略并执行搜索工作。
免责声明
本报告中的发现和结论仅代表作者的观点，并不一定代表疾病控制与预防中心、橡树岭科学与教育机构或健康指南顾问的官方立场。
