综述：丙酮酸激酶M2相关的代谢途径在疼痛调节中的作用

《Drug Discovery Today》：Pyruvate kinase M2 - linked metabolic pathways in pain modulation

糖酵解酶PKM2通过调控乳酸代谢和炎症信号通路影响疼痛信号传导，其过度表达在神经性疼痛和炎症性疼痛中起关键作用，涉及COX-1/2、IL-1β、ERK/MAPK等分子机制，可作为代谢与神经炎症交叉领域的新型治疗靶点。

　　PKM2作为糖酵解酶，近年来在癌症细胞增殖和疼痛信号传导中的作用引起了广泛关注。研究表明，PKM2在调节炎症和代谢紊乱方面具有重要作用。慢性疼痛作为一种复杂的多维现象，不仅影响个体的日常生活质量，还对社会造成沉重的经济负担。2021年的数据显示，全球约有30%的人口受到慢性疼痛的影响，这一比例较2009年显著上升。因此，探索疼痛信号传导与PKM2功能之间的潜在联系，对于开发新的疼痛管理策略具有重要意义。

疼痛信号传导是一个多层次的过程，涉及从外周到中枢的复杂机制。在急性疼痛中，疼痛信号通常由组织损伤、炎症或化学刺激引发，随后通过外周神经末梢传递至脊髓，再经由中枢神经系统最终在大脑中形成感知。这一过程包括多个关键阶段：感知（nociception）、传导（transmission）、调节（modulation）和中枢感知（central perception）。每个阶段都受到多种因素的影响，而PKM2在这些过程中扮演着核心角色。

在疼痛感知阶段，外周神经末梢中的痛觉受体（nociceptors）对有害刺激做出反应。这些受体可以检测多种分子，如钾离子、组胺、5-羟色胺、缓激肽和前列腺素。这些分子在组织损伤或炎症时被释放，从而激活痛觉受体。激活的受体通过离子通道将刺激转化为电信号，进而引发神经元的去极化和动作电位的产生。这一过程不仅传递疼痛信号，还可能通过PKM2的活性增强，导致更强烈的疼痛反应。研究发现，当神经元和胶质细胞受损时，PKM2的表达会增加，特别是在代谢需求较高的脊髓和背根神经节区域。PKM2的活性提升会促进有氧糖酵解，增加乳酸和促炎细胞因子的产生，这些物质不仅会增强疼痛信号的传递，还可能通过激活TRP通道和电压门控钠通道，使痛觉受体更加敏感，从而加剧疼痛感受。

在疼痛信号的传导过程中，初级传入神经元（如Aδ纤维和C纤维）负责将疼痛信号传递至脊髓的背角。这些神经元通过突触连接与次级神经元形成网络，进而将信号传递至大脑的高级中枢。在这一过程中，神经递质如谷氨酸和物质P（SP）起到关键作用，它们能够促进疼痛信号的传递。此外，Aβ纤维通常负责传递非疼痛性感觉信息，但在病理状态下，这些纤维也可能参与疼痛的过度敏感，进一步加剧疼痛体验。研究指出，PKM2在脊髓背角细胞中的过度表达直接支持了疼痛信号的增强，特别是在急性或退行性损伤的情况下。PKM2的激活不仅促进了神经元的兴奋性，还通过调节神经递质的释放，增强了疼痛信号的传递效率。

疼痛信号的调节是整个疼痛传导过程中不可或缺的一环。在脊髓背角，疼痛信号可以被抑制或增强，这取决于神经递质的类型和作用机制。抑制性神经递质如γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸可以抑制疼痛信号的传递，而促进性神经递质则可能增强疼痛感受。此外，来自大脑的下行调节系统，如脑室周围灰质（PAG）和腹中脑桥核（RVM），会释放血清素、去甲肾上腺素和内源性阿片类物质，以调节疼痛的感知。这些调节机制不仅影响疼痛的强度，还可能改变个体对疼痛的反应。值得注意的是，PKM2在脊髓调节过程中具有显著影响。它通过激活胶质细胞，触发ERK和STAT3等关键信号通路，从而促进促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。这种促炎效应不仅增强了疼痛信号的传递，还可能导致疼痛感受的持续增强，即痛觉过敏（hyperalgesia）和痛觉异常（allodynia）。通过降低PKM2的表达，可以有效缓解这些疼痛症状，表明PKM2在疼痛调节中的重要作用。

疼痛的中枢感知阶段涉及大脑多个区域的协同作用，包括丘脑、体感皮层、脑干和边缘系统。体感皮层负责确定疼痛的位置和强度，而边缘系统如杏仁核和海马则参与情绪和记忆的处理，这些因素共同影响个体对疼痛的耐受性和反应性。此外，神经炎症状态在这一过程中也起到关键作用，PKM2的活性不仅促进胶质细胞的激活，还通过代谢重编程影响神经元的功能。这些变化可能进一步加剧疼痛的感知，使其不仅仅局限于物理层面，还涉及情绪和认知层面。

在神经性疼痛方面，PKM2的作用更为复杂。神经性疼痛通常由神经系统损伤或功能障碍引起，表现为烧灼感或电击样疼痛，与感觉和情绪处理通路密切相关。在周围神经系统中，神经损伤、感染和自身免疫性疾病可能导致轴突退化和离子通道表达异常，进而释放促炎介质，如细胞因子，并激活磷脂酸受体，这些变化会增强神经元的兴奋性，降低疼痛阈值，导致周围性疼痛的加剧。而在脊髓层面，持续的异常输入会引发中枢性疼痛，表现为疼痛信号的放大，即使在没有实际刺激的情况下，也会产生疼痛感。这种现象被称为痛觉过敏和痛觉异常，与脊髓中过量的谷氨酸和物质P释放密切相关。研究显示，PKM2在脊髓和周围神经中的过度表达会促进神经胶质细胞的激活，增强ERK和STAT3信号通路的活性，从而进一步加剧疼痛反应。因此，PKM2在神经性疼痛的形成和维持中发挥着关键作用。

PKM2的功能不仅限于疼痛感知，它还与炎症反应和代谢重编程密切相关。炎症是许多慢性疼痛状态的重要诱因，而PKM2通过促进代谢重编程，增加了细胞对葡萄糖的利用，减少了线粒体氧化磷酸化的依赖，从而影响细胞的能量供应和代谢平衡。这种代谢变化不仅与炎症反应有关，还可能通过激活多种信号通路，如COX-1/2、IL-1β和ERK/MAPK通路，进一步促进疼痛的形成。此外，PKM2的磷酸化状态会显著影响其功能，增强NFκB、STAT3和ERK等通路的活性，这些通路在炎症和神经兴奋性调节中起着重要作用。因此，PKM2不仅是一个代谢调控因子，还可能成为炎症和疼痛之间的桥梁。

由于PKM2在疼痛信号传导中的多重作用，它被视为一个有潜力的治疗靶点。当前的研究表明，通过调控PKM2的表达或活性，可以有效干预疼痛的多个阶段，包括感知、传导、调节和中枢处理。例如，降低PKM2的表达可以减轻神经胶质细胞的激活，减少促炎介质的释放，从而缓解疼痛反应。此外，针对PKM2的调控策略可能有助于恢复疼痛信号的正常调节，减少慢性疼痛带来的长期影响。这种多靶点的干预方式为开发新型疼痛管理方案提供了理论依据。

然而，尽管PKM2在疼痛研究中展现出广阔的前景，其作用机制仍存在一些争议和未解之谜。例如，PKM2如何在不同类型的疼痛中发挥不同的作用，以及其调控的具体分子机制尚需进一步研究。此外，PKM2在不同组织和细胞类型中的表达和功能差异，也可能影响其作为治疗靶点的可行性。因此，未来的研究需要更深入地探讨PKM2在疼痛中的具体作用，以及其与其他信号通路之间的相互作用。

综上所述，PKM2在疼痛信号传导中具有重要的调节作用，其活性不仅影响代谢过程，还与炎症反应和神经兴奋性密切相关。通过调控PKM2，可以干预疼痛的多个阶段，为慢性疼痛的治疗提供新的思路。随着对PKM2研究的不断深入，其在疼痛管理中的应用前景将更加广阔。