《Drug Discovery Today》：Integrated therapies for targeting the microenvironment of hepatocellular carcinoma
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HCC微环境由免疫和非免疫成分共同驱动肿瘤进展及治疗抵抗，系统疗法联合肝导向干预（如TACE）成为新治疗方向。免疫检查点抑制剂联合靶向小分子（如lenvatinib）可激活T细胞并延长无进展生存期，表观遗传抑制及RNA疗法增强疗效，CAR-T靶向GPC3等细胞治疗展现潜力，但ME异质性导致疗效预测困难，需基于生物标志物实现个性化治疗。
作者列表：
Shriraam Karunakaran
Mohan Krishna Ghanta
Anusha Lakshmi Cheetiyar
LVKS Bhaskar
Ganji Purnachandra Nagaraju
印度卡纳塔克邦班加罗尔MVJ医学院和研究中心生物化学系，邮编562114
摘要
肝细胞癌（HCC）的微环境（ME）由免疫成分和非免疫成分组成，这些成分驱动肿瘤进展和治疗抵抗。本综述总结了系统性疗法与肝脏定向治疗相结合的最新进展，这被认为是转移性HCC治疗的新前沿。免疫检查点抑制剂（如tremelimumab和durvalumab）与小分子药物（如lenvatinib和cabozantinib）联合使用，可以增强T细胞活性并提高HCC患者的无进展生存期。表观遗传抑制剂和基于RNA的疗法能够靶向HCC微环境，提高免疫治疗的疗效。此外，针对glypican-3（GPC3）等分子的细胞疗法在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）中的应用也显示出了良好的效果。HCC微环境中的不同免疫亚型对治疗的反应各异，这给生物标志物的选择和治疗时机带来了复杂性。基于微环境的个性化治疗是未来HCC管理的方向。
引言
肝细胞癌（HCC）给全球健康带来了巨大负担，表现为高发病率和死亡率。尽管检测和治疗方法有了显著改进，但由于诊断延迟、治疗不足以及治疗耐药性，HCC的预后仍然较差。HCC的微环境（ME）包含多种免疫细胞和基质成分，逐渐被认为是促进肿瘤发生和免疫系统逃逸的核心因素。系统性治疗（如免疫检查点抑制剂ICIs）和靶向治疗（如经动脉化疗栓塞TACE）的进步，以及肝脏定向治疗方法的结合，代表了治疗领域的重大进展。本文详细阐述了HCC与其微环境之间的相互作用，特别强调了治疗的整合策略。通过分析PubMed、Scopus和Web of Science等数据库中的相关文献，我们探讨了如何利用这些知识来整合不同的治疗手段，以克服微环境的弱点。
HCC微环境
HCC微环境是指围绕HCC细胞的免疫细胞[T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DCs）]及基质细胞[成纤维细胞、细胞外基质（ECM）和内皮细胞]的集合。这是一个复杂的生物系统，其中多种髓系细胞和淋巴细胞发挥着关键作用。肝脏的慢性炎症是由于细胞因子的持续分泌以及免疫细胞在肝脏内的积聚所致。
病因：肝硬化对肝脏免疫微环境的影响
肝硬化引起的慢性肝损伤会导致肝脏微环境的深刻变化。在酒精性和病毒性肝炎引起的肝硬化中，肝干细胞（HSCs）、库普弗细胞（Kupffer cells）和Toll样受体（TLR）介导的信号通路起着重要作用。酒精会增加肠道通透性，使细菌内毒素进入肝脏，激活TLR，从而促进促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的产生。病毒性肝炎，尤其是丙型肝炎病毒（HCV），会导致免疫调节紊乱。
肝脏定向治疗对微环境的影响
一些标准的肝脏定向治疗手段（如经动脉化疗栓塞TACE、射频消融RFA、钇90（Y90）放射栓塞、微波消融MWA和肝动脉灌注泵）通过干扰HCC微环境中的肿瘤生长、血管生成和免疫反应来发挥作用。TACE是最常用的中期HCC治疗方法，它通过使用栓塞剂阻断供应肿瘤的肝动脉，同时输送化疗药物。
新型诊断技术
由于成像技术、生物标志物的发现、液体活检技术以及人工智能（AI）的应用，HCC的诊断方式发生了显著变化。目前的诊断工具包括对比增强超声（CEUS）、含有钆酸的磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。CEUS可以实现血管情况的实时评估，而钆酸增强的MRI则提高了检测的准确性。
治疗方式的进步
由于系统性治疗、局部区域干预、外科技术和实验性方法的进步，HCC的治疗选择显著增加。靶向治疗和免疫治疗是当前的主要发展趋势。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为免疫治疗的主要类别，改变了HCC的治疗方式。阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐单抗（bevacizumab）已成为晚期HCC的一线标准治疗，显示出更好的疗效。
针对HCC微环境的局限性
针对HCC微环境的策略在临床应用中存在诸多限制。主要限制在于HCC的异质性，这种异质性源于其多样的起源，导致免疫、基质和血管成分的不均匀性。这种异质性使得预测哪些患者能从免疫治疗中受益变得困难，也影响了是否应采用局部治疗的决定。
结论
对HCC微环境及其免疫抑制机制的不断理解正在重塑HCC的管理方式。本文探讨了免疫细胞、基质成分与HCC生物学之间的复杂关系，展示了如何通过结合免疫治疗、肝脏定向治疗和纳米技术的综合方法实现个性化治疗。未来的策略应集中在基于生物标志物的患者选择、合理的联合治疗方案以及转化医学研究上。
作者贡献声明
Shriraam Karunakaran： 负责撰写初稿、数据整理和可视化处理。
Mohan Krishna Ghanta： 负责撰写初稿、监督研究过程和数据整理。
Anusha Lakshmi Cheetiyar： 负责撰写初稿、资源协调和数据整理。
LVKS Bhaskar： 负责审稿和编辑工作、结果验证及整体监督。
Ganji Purnachandra Nagaraju： 负责审稿和编辑、可视化处理、整体监督及概念构思。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
Ganji Purnachandra Nagaraju是美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学医学院血液学和肿瘤学系的助理教授。他获得了印度安得拉邦蒂鲁帕蒂斯里文卡特斯瓦拉大学的生物技术硕士和博士学位，以及印度奥里萨邦贝尔汉普尔大学的理学博士学位。他的研究专注于胃肠道恶性肿瘤的转化医学项目，已发表超过150篇研究论文。
