症状前额颞叶痴呆功能韧性的细胞特征：全脑功能整合与胶质细胞机制研究

《Brain》：Cellular signatures underlying functional resilience in presymptomatic frontotemporal dementia

本研究针对症状前额颞叶痴呆（FTD）患者为何在存在明显脑萎缩的情况下仍能维持认知功能这一关键问题，通过全脑功能连接组分析和影像转录组学技术，揭示了认知控制网络功能整合的维持是重要的神经韧性机制。研究发现，携带FTD致病基因变异的无症状个体其功能整合水平随年龄保持稳定，而对照组则出现下降；这种韧性特征与星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞相关基因的空间表达模式显著相关。该成果发表于《Brain》，为理解神经退行性疾病前期代偿机制提供了新视角，对临床前干预试验设计具有重要指导意义。

　　

当我们谈论痴呆症时，人们往往关注的是已经出现明显症状的患者。然而，神经退行性病变其实在临床症状出现前数十年就已悄然开始。在阿尔茨海默病、亨廷顿病以及额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）中，神经病理学和结构变化在症状前阶段就已经存在。但令人困惑的是，为什么有些人能够长期抵抗进行性病理变化的影响，保持良好的认知功能？这种功能韧性（resilience）背后的神经机制是什么？

这项发表在《Brain》上的研究为我们提供了重要线索。研究人员利用遗传性FTD这一独特模型，探索了在疾病症状出现之前，大脑如何通过功能网络的重新组织来抵抗神经退化的影响。FTD具有高度外显的基因变异，约三分之一病例呈常染色体显性遗传，这使得研究人员能够研究携带致病基因变异但尚未出现症状的个体。

研究团队提出了一个创新性假设：在遗传性FTD的症状前期，全脑功能整合（functional integration）决定了进行性病理的韧性。他们推测，尽管存在结构性萎缩，但功能网络完整性的维持使得致病基因变异携带者能够保持认知表现。与以往研究仅关注少数预定义网络不同，本研究采用了全脑、数据驱动的方法，克服了区域偏倚限制。

为了验证这一假设，研究团队评估了289名FTD相关致病基因变异无症状携带者和271名非携带者家族成员的功能连接组整合情况。他们使用了功能磁共振成像（fMRI）技术，并结合认知评估，采用典型相关模型（canonical correlation models）和多元线性回归模型进行分析。

研究人员首先确认了无症状携带者相比非携带者存在进行性萎缩但认知功能正常的现象。值得注意的是，功能整合在无症状携带者中随年龄增长而保持稳定，而在家族非携带者中则出现下降。这种变化在认知控制网络中效应最为明显。

功能整合的变化具有行为相关性，且独立于萎缩的严重程度，表明存在一种韧性机制。为了探索韧性的遗传和神经代谢基础，研究人员评估了行为相关功能整合图与基因转录谱的空间重叠。这些空间相关性提示韧性特征与胶质细胞组成（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）相关，揭示了标准神经影像学技术无法获取的细胞机制。

研究方法上，研究团队采用了多维度技术路线。来自欧洲和加拿大25个研究中心的研究站点招募了参与者，作为国际多中心合作项目——遗传性额颞叶痴呆倡议（Genetic Frontotemporal Initiative, GENFI）的一部分。所有人类参与者均进行了基因分型，并根据是否携带MAPT或GRN基因的致病变异或C9orf72中的扩展进行分组。

神经认知评估包括14项行为测量指标，如韦氏记忆量表修订版的数字广度任务、数字符号任务、轨迹制作测试、波士顿命名测试、类别流畅性等。神经影像评估包括T1加权图像采集和处理，以及静息态fMRI图像采集和处理。预处理包括使用基于独立成分分析（ICA）的单被试时间序列去噪，以及基于节点的后处理时间序列。

对于功能连接组估计，研究人员将ICA去噪后的fMRI数据投影到表面空间，并在360个节点内平均顶点基础的时间序列。功能连接（FC）使用后处理时间序列的皮尔逊相关性进行计算。通过扩散映射嵌入（diffusion map embedding）作为非线性降维技术来确定被试水平连接组的梯度（gradients）。前三个梯度分别解释了41.3%的方差，显示了从感觉到跨模态抽象（G1）、视觉到跨模态抽象（G2）和躯体运动到跨模态执行（G3）的功能分化。

研究团队量化了一个新指标——“节点整合”（node integration），该指标旨在为多维功能连接空间中的网络整合提供更精细的表征。节点整合计算为每个社区重心到该社区中每个节点的欧几里得距离的倒数，从而能够关注大脑分离子系统内的节点整合。

统计分析使用Matlab 2020b调用相关包。为了确定基因携带者组效应和疾病前进展效应对每个节点的大脑指标（皮质厚度和功能整合）的影响，使用了稳健线性回归。基因携带者组效应基于组身份（无症状携带者 vs 非携带者）建模，而疾病前进展效应使用组身份和个体年龄的交互作用建模。

认知功能与脑结构变化

认知功能由一个主成分表示，解释了认知测量中总方差的39.5%。测试无症状携带者和非携带者之间认知功能成分整体组差异和组龄交互作用的多元线性回归模型不显著，表明无症状携带者的认知功能水平与非携带者相当，符合预期。

测试无症状携带者和非携带者之间皮质厚度整体组差异的多元线性回归模型在额叶、颞叶、顶叶和皮层下区域显著，反映了预期的症状前脑广泛萎缩差异。还存在强烈的脑广泛年龄相关皮质厚度差异。一小组区域，包括前扣带回和后扣带回以及颞上回，显示了年龄和基因状态的显著交互效应。交互效应反映了无症状携带者相对于非携带者更强的年龄相关皮质厚度减少，表明了无症状FTD中萎缩效应的进展。

功能整合的异常维持

测试功能整合组差异的多元线性回归模型在多个区域显著，包括额下回和前扣带回。此外，研究确认了功能整合存在强烈的年龄相关下降。在经典与认知控制相关的区域（前扣带回、背外侧前额叶皮层和顶内沟）以及默认模式网络（腹内侧扣带回、后扣带回和外侧颞极）中，年龄和基因状态之间存在显著交互作用。

交互效应是由非携带者中强烈的年龄相关功能整合下降驱动的，而无症状携带者显示最小至无年龄效应。这表明在症状出现前，无症状携带者比非携带者同龄人更强地维持了功能整合。敏感性分析证实这些效应对于功能社区阈值化水平、萎缩水平和多元分析是稳健的。

脑行为关系

皮质厚度与认知的典型相关分析（CCA）识别出一对显著的典型变量（r=0.32，P<0.001）。皮质厚度典型变量（Thickness-CV）在额叶、顶叶、颞上回和枕叶区域表达高负载。认知典型变量（Cognition-CV）在一系列认知测试上表达正值，最强值在积木设计、轨迹制作、数字符号、选择性提醒测试和数字广度上。二级交互分析表明，在将年龄和其他混杂因素纳入模型后，皮质厚度与认知之间的关系不再保持，这表明由CCA识别的皮质厚度与认知之间的联系仅仅反映了模型中的年龄和/或其他混杂因素。

功能整合与认知的CCA识别出两对显著的典型变量（Function-CV1和Cognition-CV1，r=0.15，P=0.036；Function-CV2和Cognition-CV2，r=0.19，P=0.005）。Function-CV1在额叶和顶内区域以及颞下回区域表达高功能整合值。Cognition-CV1在数字符号、积木设计、数字广度和轨迹制作测试上表达正值，同时在波士顿命名和流畅性测试上表达负值。第一对典型变量表明，在涉及工作记忆、视觉空间推理和处理以及问题解决的高阶认知功能测试上更高的表现与额顶叶网络中更强的功能整合相关。

Function-CV2在额叶、顶叶和颞上回区域表达高功能整合值。Cognition-CV2在所有测试上表达正值，最强负载值在数字符号、流畅性、选择性提醒和Stroop测试上。第二对典型变量表明，在广泛认知测试上更高的表现，涉及自动记忆检索和处理效率，与更强的功能整合相关。

二级回归分析发现基因状态和Function-CV1之间存在显著交互作用，解释了Cognition-CV1中的独特方差。Function-CV1和Cognition-CV1之间的关系对于非携带者相对于无症状携带者更强，表明额顶叶网络中的功能整合在整个健康寿命中对于维持高阶认知功能变得越来越重要。

对于典型变量2，基因状态和Function-CV2之间的交互作用以及Function-CV2解释了Cognition-CV2中的独特方差。简单斜率分析和斜率差异检验显示，Function-CV2和Cognition-CV2之间的关系对于无症状携带者相对于非携带者更强。非携带者没有显示关系，而携带者显示高度显著的关系。这些结果在控制致病变异类型时几乎保持相同，确认发现独立于特定遗传变异。这表明内侧额叶和颞顶区域的功能整合对于无症状携带者维持表现越来越重要。这种模式提示了一种大脑功能韧性机制，当病理存在时，需要更高水平的功能整合来维持表现。

功能韧性图与脑细胞类型分布的空间重叠

研究人员使用规范性转录组学来识别在无症状额颞叶痴呆中与大脑功能韧性相关的区域（即Function-CV2）通常优先表达的基因。规范化CCA识别出一个潜在成分（r=0.58，p=0.001）。使用细胞类型分解分析对细胞类型特异性基因集，确定了每个基因集中优先在十一种皮质细胞类型中表达的基因比率。

高度排名的基因在胶质细胞（星形胶质细胞、巨噬细胞/小胶质细胞和少突胶质细胞）中显著更表达，并在脑内皮细胞中显著更低表达。广泛而言，研究发现证据表明，与无症状额颞叶痴呆功能韧性相关的区域富含与胶质细胞功能和神经炎症相关的基因表达。这些相同区域显示内皮细胞中基因的低表达。

研究结论与意义

本研究通过全脑数据驱动方法揭示了大脑功能整合提供了一种韧性机制，使得无症状携带者能够在脑萎缩的情况下维持认知表现。这种韧性定位于认知控制网络，并与胶质支持的转录组谱相关。

研究结果表明，具有痴呆症遗传高风险的个体在症状前阶段尽管存在显著的神经元损失，仍能保持良好的认知能力和成功的日常功能。在神经病理学存在的情况下维持功能整合的能力表明了一种韧性形式，可能在延迟症状出现和保持FTD风险个体的生活质量方面发挥作用。

与先前通常关注全局测量或有限大脑区域的FTD及相关疾病韧性研究不同，本研究识别了功能韧性的全脑空间模式。这种全面覆盖是一个优势，因为认知的功能解剖学和神经退化的焦点都不局限于单一区域，而是分布在多层次、交互的网络中。

该方法论提供了三个关键优势：首先，通过将功能整合模式与基因转录谱联系，能够生成关于韧性遗传和神经代谢基础的假设。细胞类型特异性基因表达分析强调了在胶质细胞中优先表达的基因的韧性相关性，以及在内皮细胞中低表达的基因。胶质细胞参与神经元稳态和对抗疾病条件的防御机制。其次，将连接估计映射到区域效应，允许我们在区域水平考虑萎缩。第三，该方法基于数据驱动的分解，将功能连接模式映射到神经元效应的更高维空间。

功能整合在认知控制网络（即额顶叶和默认模式网络）中在携带者中随年龄增长而保持，但在家族非携带者中下降。这可以解释为两个并发过程：首先是年龄相关的额顶叶和默认模式整合下降，其次是对症状前神经退化的补偿性增加，维持功能直到补偿韧性能力不堪重负。

研究局限性包括遗传组未单独分析、环境因素和遗传修饰因子未完全解决、横断面设计限制因果推断、未区分灰质萎缩和结构连接对功能整合的影响等。这些限制突出了对更大、纵向FTD队列的需求，以及多样化的神经影像测量，以更好地理解基因特异性效应和环境调节因子。

总之，这种多变量方法揭示了大脑功能整合提供了韧性，允许无症状携带者尽管存在脑萎缩仍能维持认知表现。定位于认知控制网络，这种韧性与胶质支持的转录组谱相关。这种多变量方法适用于研究在临床症状出现之前多种风险因素对神经退化生物标志物的影响。研究发现对症状前治疗试验设计具有意义，并为旨在增强韧性的治疗策略开辟了新途径，提供了在面临神经退化时保护认知功能的靶向干预。