有核红细胞作为严重烧伤患者脓毒症早期预警标志物的前瞻性研究

《Burns & Trauma》：Nucleated Red Blood Cells as Early Indicators of Sepsis in Severe Burns

严重烧伤后脓毒症早期诊断困难，本研究前瞻性探讨有核红细胞(NRBCs)的预测价值。研究发现NRBCs在伤后4-14天出现，第7天预测脓毒症的AUROC达0.872，显著优于常规红细胞参数。NRBCs可作为烧伤脓毒症的廉价、有效早期生物标志物。

　　

对于遭受严重烧伤的患者而言，脓毒症如同一把悬在头顶的达摩克利斯之剑，是导致并发症和死亡的主要原因。然而，在临床实践中，早期识别脓毒症却面临着巨大挑战。传统的血液学指标所能提供的预后信息相当有限，这使得寻找简单、客观的生物标志物来支持风险分层成为当务之急。在健康成年人的血液循环中，有核红细胞通常是不存在的，但它们会在严重缺氧、全身性炎症和骨髓应激等病理状态下出现。尽管已有研究表明有核红细胞与危重病患者的不良预后相关，但它在烧伤和脓毒症中的预测作用尚未得到明确界定。

为了填补这一知识空白，由Feras Almujali领衔的研究团队开展了一项前瞻性队列研究，旨在探讨有核红细胞能否作为严重烧伤患者发生脓毒症的早期预警信号。这项重要的研究成果已发表在烧伤领域的专业期刊《Burns》上。

研究人员在伯明翰伊丽莎白女王医院的大型烧伤单元招募了96名总体表面积烧伤≥20%的成年患者。这些患者的中位年龄为49岁，中位烧伤面积为32%，其中41%伴有吸入性损伤。研究团队在伤后的第1至14天、第28天以及伤后3个月、6个月和12个月系统性地采集了患者的外周血样本。所有临床数据，包括脓毒症状态，均采用前瞻性方式记录。脓毒症的诊断严格依据2007年美国烧伤协会共识标准，该标准在烧伤研究中仍被广泛使用。

血液样本分析使用了Sysmex XN-1000全自动血液分析仪。该仪器每日进行内部质量控制，并参与了英国国家外部质量评估计划，确保了检测结果的可靠性和可重复性。除了测量标准的红细胞参数外，研究还特别关注了破碎红细胞和有核红细胞的计数。

研究发现，在烧伤后第一天，由于血浆丢失和毛细血管渗漏导致的血液浓缩，患者的血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数均显著升高。此时，破碎红细胞也达到峰值，这与烧伤直接导致的红细胞损伤相符。在伤后早期，随着液体复苏的进行，出现血液稀释、溶血和红细胞破碎，上述指标急剧下降。与未发生脓毒症的患者相比，脓毒症患者的血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数的下降幅度更大、持续时间更长，恢复也延迟至伤后14天以后。破碎红细胞水平在脓毒症患者中也持续较高，并在伤后第10天左右出现第二个峰值。

最关键的发现是关于有核红细胞的动态变化。有核红细胞出现较晚，通常在伤后第4至14天之间可检测到，中位峰值出现在第7天，而这恰好是脓毒症发生率最高的时期。在此期间，脓毒症患者的有核红细胞计数持续高于非脓毒症患者。进一步的统计分析显示，在伤后第7天，有核红细胞预测脓毒症的受试者工作特征曲线下面积高达0.872，其预测效能显著优于血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数等常规参数。这一分析还考虑了年龄、烧伤深度和吸入性损伤等潜在混杂因素的影响。

从生物学机制上解释，严重烧伤后，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子急剧升高，一方面刺激促红细胞生成素的产生，另一方面却钝化了骨髓对其的反应，这一过程被称为“炎症性贫血”。由此导致的无效红细胞生成和骨髓应激，结合组织缺氧，共同促使未成熟的红系前体细胞提前释放入血，这解释了在脓毒症患者中观察到的有核红细胞激增现象。在本研究中，这一现象转化为了强大的预后价值。有核红细胞的出现往往先于或同步于脓毒症的临床发作，起到了早期预警的作用。与复杂的实验室检测不同，有核红细胞可以在进行常规全血细胞计数时，通过现代血液分析仪快速检测，且无需额外成本，这使其在烧伤护理中成为一个极具实用价值的生物标志物。

主要研究结果

红细胞参数的动态变化：研究详细描绘了严重烧伤后红细胞相关指标的时序性演变。伤后即刻的血液浓缩阶段表现为血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数的升高，随后因液体复苏进入血液稀释阶段，这些指标急剧下降。脓毒症患者表现出更显著且持久的红细胞参数抑制及延迟恢复。

有核红细胞的预测价值：有核红细胞在伤后第4至14天出现，峰值位于第7天，与脓毒症高发期吻合。其在脓毒症患者中的水平显著高于非脓毒症者。伤后第7天的有核红细胞计数对脓毒症展现出优异的预测能力。

破碎红细胞的模式：破碎红细胞在伤后第一天即达峰值，反映急性红细胞损伤。其在脓毒症患者中持续较高水平，并在伤后第10天左右出现第二个峰值，可能提示脓毒症相关的微血管病变或持续溶血。

预测模型比较：通过受试者工作特征曲线分析，证实有核红细胞在伤后第7天的预测效能远高于传统的血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数。

研究的优势在于其前瞻性设计、相对较大的样本量以及在脓毒症高风险期内进行的密集纵向采样。严格的内部和外部质量保证增强了测量结果的可靠性。研究的局限性包括单中心设计以及使用ABA 2007标准而非Sepsis-3标准定义脓毒症。作者指出，未来研究应评估有核红细胞在Sepsis-3标准下的表现，以验证其更广泛的适用性。

结论与讨论部分强调，本研究表明在严重烧伤成人患者中，有核红细胞在伤后4至14天出现，并对后续发生脓毒症的患者提供了强有力的早期鉴别能力。其在伤后第7天高达0.872的曲线下面积值，使其预测性能优于常规红细胞指数。这些发现支持将有核红细胞测量整合到常规临床监测中，作为早期识别脓毒症的一种简单有效的方法。

在临床实践层面，伤后第4至14天期间有核红细胞的出现或升高趋势，应立刻促使临床医生进行脓毒症筛查、微生物培养并加强临床评估。将自动化的有核红细胞警报整合到实验室报告中，将有助于在常规工作流程内实现及时干预。作为一种可从常规血液检测中获得的标志物，有核红细胞为改善烧伤后脓毒症的识别提供了一个低成本、易获取的工具。这项研究为改善严重烧伤患者的预后迈出了重要一步，其结论与先前发现有关联的研究相互印证，共同指向有核红细胞在危重症管理中的潜在价值。未来的多中心研究以及针对Sepsis-3标准的验证将是推动这一生物标志物走向临床常规应用的关键步骤。