首次在恶性间皮瘤及其他实体瘤患者中开展的人体研究，评估了一种标记有钍-227的针对间皮素的抗体-螯合剂结合物（MSLN-TTC）的安全性和有效性

《ESMO Open》：First-in-human study of a thorium-227-labeled mesothelin-targeting antibody-chelator conjugate (MSLN-TTC), in patients with malignant mesothelioma and other solid tumors

肿瘤进化与血浆ctDNA分析揭示局部晚期头颈部鳞癌的异质性及耐药机制，全外显子测序显示肿瘤组织与血浆突变一致性低（11.8%），血浆捕捉到67%独有致癌突变（如BRCA2、EP400），并发现PI3K-mTORC2和IL6-JAK-STAT3通路突变与复发模式相关，MMP15/PTPRE突变预示更短无进展生存期。

　　这项研究聚焦于局部晚期头颈鳞状细胞癌（LA-HNSCC）的分子演变和治疗抵抗机制，通过分析配对的肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）的全外显子组测序（WES）数据，揭示了肿瘤内部异质性（ITH）和克隆动态变化。LA-HNSCC是头颈癌中最常见的类型之一，占所有新发病例的大约60%。尽管在治疗策略上取得了进展，例如手术结合辅助放疗、单纯放疗、化疗联合放疗，以及在不适合化疗的患者中使用西妥昔单抗联合放疗，但该疾病仍具有较高的局部复发和远处转移率，分别达到5年和30%。对于复发或转移性头颈癌患者，预后通常较差，即使在免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛应用的背景下，其总体生存期（OS）的中位数仍维持在12至15个月之间。尽管部分患者可能从这些疗法中获益，但对于孤立性局部复发的患者，疗效有限，因此需要探索新的治疗方案。

研究团队在2017年至2022年间前瞻性地纳入了152名接受根治性化疗放疗（CRT）的LA-HNSCC患者，并在治疗前后收集了肿瘤组织和血液样本。最终，有37名患者完成了符合质量要求的分析，其中71人因样本质量问题被排除。通过对这些样本进行WES分析，研究者发现，肿瘤组织和ctDNA之间存在显著的不一致，特别是在诊断和复发阶段。在诊断时，最常见的突变基因包括TP53（48%）、KMT2D（34%）和NOTCH1（34%）。而在复发阶段，一些突变仅在ctDNA中被检测到，表明这些突变可能来自未被组织活检覆盖的肿瘤区域，或是在治疗过程中出现的新的耐药性亚克隆。

进一步分析发现，ctDNA在监测肿瘤演变和个性化随访方面具有重要价值。在诊断时，组织与ctDNA之间的突变一致性仅为11.8%，而在复发时则略有上升至12.4%。这一低一致性表明，单次组织活检可能无法全面反映肿瘤的复杂性。此外，有高达67%的致癌性突变仅在ctDNA中被检测到，包括BRCA2、EP400、ANKRD11和SMARCA4等基因的突变。这些结果强调了ctDNA在捕捉肿瘤内部异质性和发现治疗耐药机制方面的独特优势。

研究还揭示了在治疗过程中，某些基因突变与复发类型之间的关系。例如，与局部复发相关的突变主要集中在RHO GTPase和IL6-JAK-STAT3通路，这些通路涉及细胞迁移、免疫逃逸和淋巴扩散等关键过程。相比之下，远处转移相关的突变则不显著，这可能与样本数量有限有关。此外，某些突变如MMP15和PTPRE与局部复发的无进展生存期（PFS）缩短相关，而PDE2A突变则与PFS延长有关。这些发现不仅有助于理解肿瘤复发的分子基础，还可能为临床提供新的生物标志物，以指导复发风险评估和个性化治疗策略。

在治疗选择方面，研究团队发现，ctDNA在复发时揭示了更广泛的可靶向突变，远超传统组织活检所能检测到的范围。在组织样本中仅发现了8种潜在的可靶向突变，主要集中在EZH2和同源重组修复（HRR）相关基因。而ctDNA分析则揭示了58种可靶向突变，涉及28种不同的基因，包括PIK3CA、EGFR、HER2、PDGFRA和多个mTOR通路相关基因。这些结果强调了ctDNA在发现新的治疗靶点和适应性耐药机制方面的潜力。

此外，研究还发现，ctDNA中的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于组织样本中的TMB，且在治疗前后TMB水平保持稳定，但与生存率没有显著相关性。这表明TMB在LA-HNSCC的预后评估中可能作用有限。然而，ctDNA在监测疾病动态和最小残留病（MRD）方面显示出巨大的应用前景。例如，Honoré等开发了一种无需预先肿瘤测序的ctDNA检测方法，通过26个基因的面板检测MRD，显示出与较差预后之间的显著相关性。同样，Hanna等的研究表明，在HPV阴性的LA-HNSCC患者中，治疗后ctDNA阳性与不良结局密切相关。Sim等则展示了在术后使用MAESTRO检测方法能够准确预测复发，并与较差的总生存期和事件无进展生存期相关，进一步强调了ctDNA在指导辅助治疗决策中的重要性。

尽管本研究提供了重要的见解，但其局限性也需注意。首先，研究样本量相对较小，这可能影响结论的普遍适用性。其次，治疗方案的多样性（如使用顺铂或西妥昔单抗）部分受到疫情对临床实践的影响，这可能引入一定的偏差。此外，由于本研究是探索性的，缺乏预设的统计分析计划，因此无法进行严格的假设检验。然而，这些发现为未来更大规模的多中心研究奠定了基础，有助于更深入地探索ctDNA在LA-HNSCC中的应用价值。

综上所述，这项研究通过ctDNA的全外显子组测序，揭示了LA-HNSCC的广泛异质性及其在治疗后演变的动态过程。研究结果支持将ctDNA分析纳入常规管理，以提高风险分层的准确性，推动基于生物标志物的临床试验入组，并优化个体化治疗方案。随着技术的进步和研究的深入，ctDNA有望成为监测和干预LA-HNSCC复发的重要工具，为患者提供更精准的治疗选择和更有效的随访策略。