一种蛋白质可能是修复白血病治疗失败的关键

科学家们发现了白血病细胞是如何逃脱最常用的一种治疗方法的。随着时间的推移，这些癌细胞微妙地改变了线粒体的形状，以避免在药物试图杀死它们时死亡。通过识别控制这种变形的蛋白质，研究人员能够在小鼠中阻断它，使治疗再次有效，并显着延长生存期。

　　

罗格斯健康中心（Rutgers Health）和合作机构的研究人员发现了一种广泛使用的白血病药物最终对大多数患者不起作用的原因，并确定了一种可能的策略来逆转这种耐药性。

研究小组确定了一种蛋白质，这种蛋白质使癌细胞能够改变线粒体的形状，线粒体是产生细胞能量的结构。这种重塑可以保护细胞免受venetoclax（品牌名，Venclexta）的侵害，这是一种治疗急性髓性白血病的常用药物，但随着时间的推移，效果往往会降低。

当科学家在携带人类急性髓系白血病的小鼠体内阻断这种蛋白质时，实验化合物恢复了venetoclax的活性，延长了动物的寿命。

这项发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的研究强调了一种意想不到的耐药性形式，并为治疗成人中最致命的血癌之一提供了一个潜在的新方向。

线粒体改变如何帮助白血病细胞存活

罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院和罗伯特·伍德·约翰逊医学院的助理教授、罗格斯大学癌症研究所儿科血液学和肿瘤学卓越研究中心（NJPHORCE）的成员、资深研究作者克里斯蒂娜·格里索（Christina Glytsou）说：“我们发现线粒体改变了形状，以防止细胞凋亡，这是一种由这些药物诱导的细胞自杀。”

Venetoclax可以通过触发癌细胞死亡，使许多急性髓系白血病患者进入缓解期。然而，几乎所有患者最终都会产生耐药性。5年生存率仍为30%，美国每年约有1.1万人死于这种疾病。

OPA1被认为是耐药性的关键驱动因素

通过电子显微镜和基因筛选，Glytsou的研究小组确定，抗治疗白血病细胞产生异常高的OPA1蛋白，这是一种组织线粒体内部结构的蛋白质。具有高水平OPA1的细胞在其线粒体膜上形成紧密堆积，更多的褶皱，称为嵴，可以捕获细胞色素c。在正常情况下，细胞色素c从线粒体中逃逸，从而引发细胞死亡。

研究人员在白血病患者的样本中证实了这些发现。治疗后复发的个体嵴明显比新诊断的患者窄，其中最显著的差异出现在先前接受过venetoclax治疗的患者中。

阻断OPA1可恢复药物敏感性

为了确定抑制这种结构重塑是否可以恢复治疗反应，研究小组测试了两种实验性的OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，与单独使用venetoclax相比，在venetoclax中添加OPA1抑制剂的存活时间至少增加了一倍。

这种联合治疗方法对多种白血病亚型有效，包括那些p53突变的白血病亚型，这些突变通常与预后不良和强耐药性有关。

抗性细胞的其他弱点

结果还表明，OPA1抑制剂可能具有恢复标准细胞死亡途径以外的益处。实验表明，缺乏OPA1的细胞严重依赖营养物质谷氨酰胺，容易发生铁死亡，这是一种由脂质损伤引起的铁驱动的细胞死亡形式。

重要的是，小鼠研究表明，这些化合物不会干扰正常的血细胞发育，这在考虑新的白血病治疗方法时是必不可少的。

具有广阔潜力的早期工作

这项研究仍处于早期阶段。由意大利帕多瓦大学的合作者创造的OPA1抑制剂仍然是先导化合物，在临床试验开始之前还需要进一步改进。

Glytsou说：“还有一段时间需要完成。”他指出，可能需要第三代化合物来改善溶解度和其他药物特性。

即便如此，Glytsou相信这项工作为顽固白血病和其他癌症的治疗指明了一个有希望的方向。她也是癌症研究所癌症药理学、癌症代谢和免疫学研究项目的成员。

OPA1在几种癌症类型中过表达，并与乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤的不良预后和治疗耐药性有关。