《Briefings in Bioinformatics》：Data-driven strategies for drug repurposing: insights, recommendations, and case studies
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面对新药研发周期长、成本高的瓶颈，作者整合ChEMBL、BindingDB、GtoPdb三大数据库，系统构建28种疾病-817种适应症的理化性质图谱，并搭建基于KEGG通路的再定位管道，在10大癌种中快速筛出潜在老药新用候选，为转化医学提供可复制的数据范式。
新药从实验室走向药房平均需9-15年、耗资10-30亿美元，且失败率居高不下，成为制约全球健康创新的“堵点”。当传统研发管线步履维艰时，老药新用（Drug Repurposing）凭借现成的安全性与药动学数据，被视为“捷径”。然而，面对海量的药物-靶点相互作用（DTI）信息，如何剔除噪声、捕捉真正的跨适应症线索，一直是计算药学的难题。Savander等人在《Briefings in Bioinformatics》2025年第26卷发表的研究，正是瞄准这一痛点，通过整合三大权威数据库——ChEMBL、BindingDB与GtoPdb，绘制了首张覆盖28大治疗群、817种临床适应症的药物理化“指纹”地图，并开发出一套可推广的通路导向再定位管道，为抗癌及其他重症治疗打开数据驱动的新思路。
作者首先系统比较了三大库的收载范围与人工校验策略：ChEMBL v33含2100万条生物活性数据，3492种已上市药物；BindingDB聚焦实验测得的亲和力（K、K、IC），提供240万条记录；GtoPdb则凭借专家人工 curated，侧重GPCR、离子通道等临床相关靶标。通过统一InChIKey与UniProt ID，团队将2306个已批准药物蛋白靶点归入12大功能家族（酶、激酶、GPCR、核受体等），发现激酶与GPCR的跨库覆盖度最高，为后续多靶点模型奠定数据基石。
在“适应症-理化”关联部分，研究将ChEMBL中2330个已上市药物按解剖-治疗分类映射至28个疾病群，提取15项核心理化参数（如alogP、PSA、HBD等）。经Z-score归一化与层次聚类后，发现“牙科疾病”与“头颈部疾患”药物在理化空间几乎重叠，而抗肿瘤与良性肿瘤药物亦呈显著聚集，提示同类疾病对分子透膜性、极性表面积等指标具有“偏好”。这一“理化指纹”可作为早期化合物筛选的定量边界，减少试错成本。
进一步，作者剖析药物跨适应症共享格局：抗感染药物（751个）与呼吸系统、眼病分别共享67与55个成分，揭示广谱抗微生物药在黏膜感染中的再定位潜力；而癌症、血液病与代谢病三者共享百种以上药物，反映代谢重编程（Metabolic Reprogramming）在恶性疾病中的共通性，为老药新用提供生物学依据。
在最受关注的“十大高频再定位药物”榜单中，地塞米松（Dexamethasone）以74种适应症居首，其通过核受体（NR3C1）调控炎症、免疫与凋亡网络，且与11种蛋白存在实测相互作用，展现出典型的多靶点（Polypharmacology）特征；甲氨蝶呤、多柔比星等亦位列其中，提示“一药多靶”是老药广域应用的共性规律。
研究还构建了一条“通路导向再定位管道”作为示范：从KEGG提取前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等10大癌种的377条疾病基因，映射为375个UniProt蛋白；再以ChEMBL中已批准药物为候选，计算其与通路靶点的重叠率。设定pChEMBL≥5、≥6、≥7三档活性阈值及≥10%通路覆盖率，最终筛出270（pChEMBL≥5）至18条（pChEMBL≥7）高质量再定位线索，其中乳腺癌获得最多候选，而子宫内膜癌、肝癌尚无上市药物，显示再定位需求最为迫切。该框架完全开源，可一键迁移至罕见病或其他癌种。
关键技术方法概括：1）多库DTI数据标准化与InChIKey/UniProt ID映射；2）12家族靶标与28适应症群的人工分类；3）15维理化参数提取与Z-score聚类；4）基于KEGG通路基因集的目标蛋白映射；5）pChEMBL加权中位数聚合与≥10%通路覆盖筛选策略。
研究结果分四部分呈现：
一、三大数据库比较：ChEMBL靶标覆盖度均值10，显著高于BindingDB（7）与GtoPdb（3），且高置信阈值下趋势依旧，凸显其作为再定位首选资源的地位。
二、靶标家族分布：酶、激酶、GPCR在所有库中占比最高，提供跨疾病共通干预节点。
三、理化-适应症聚类：发现PSA与HBD数值与中枢神经药物渗透率显著相关，为CNS药物设计给出定量区间。
四、通路导向案例：10癌种再定位候选随活性阈值提高而递减，但机制相关性增强，提示平衡“丰度”与“精度”是再定位策略的核心。
结论与讨论指出，本研究通过“数据整合-理化画像-通路验证”三步法，将老药新用从经验试错推向定量决策，显著缩短早期筛选周期；同时，作者亦提醒：KEGG通路尚缺组织特异性，且未整合药动学与毒性数据，未来需结合转录组、蛋白质组及临床真实世界证据，实现“网络医学”级别的精准再定位。整体而言，该框架为抗癌、罕见病乃至抗感染领域的药物重定位提供了可复制、可扩展的数据模板，标志着药物发现从“大海捞针”迈向“按图索骥”的新阶段。
