《Free Radical Biology and Medicine》：Oxidative stress, inflammation and the metabolic EpOME are associated with occupational exposure to isoflurane
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本研究评估兽医职业暴露于异氟烷废气的氧化应激、炎症标志物及代谢组学特征。通过病例对照设计和剂量计数据匹配，发现暴露组脂质和蛋白质氧化水平升高，DNA损伤增加，IL-8等炎症因子显著升高，并鉴定EpOME为潜在生物标志物，揭示异氟烷废气暴露与系统性生物紊乱相关。
Mariane Aparecida P. Silva|Tony F. Grassi|Luis A.J. Mur|Nur Aimi A. Zainurin|Manfred Beckmann|Hendrew Jesus B.C. de Souza|Maria Vitória Destro|Debora C. Damasceno|Camila R. Corrêa|Marjorie A. Golim|Renata Ferrari|Jo?o Paulo C. Marcondes|Leandro G. Braz|Mariana G. Braz
圣保罗州立大学（UNESP）医学院，GENOTOX实验室，巴西圣保罗州博图卡图
摘要
本研究评估了兽医职业暴露于麻醉废气（WAG）异氟醚的情况，重点关注氧化应激和炎症标志物，并进行了代谢组学分析。这是一项病例对照研究，参与者根据WAG剂量计数据进行了匹配。研究了系统性氧化应激标志物（丙二醛、8-异前列腺素F2α和羰基化蛋白质），以及尿液中的羰基化蛋白质降解产物和8-羟基脱氧鸟苷。还检测了胆固醇及其组分。在洗涤的红细胞中评估了抗氧化酶活性，在血浆中评估了抗氧化能力。使用彗星试验检测了DNA的初级损伤和氧化损伤。通过流式细胞术检测了炎症标志物。通过流动注入电喷雾离子化高分辨率质谱（FIE-MS）在血浆中进行了非靶向代谢组学分析。剂量计数据显示兽医的WAG暴露水平较高，这与脂质和蛋白质氧化以及DNA损伤（包括初级损伤和氧化嘧啶）有关。抗氧化反应表现为超氧化物歧化酶活性降低和谷胱甘肽过氧化物酶活性升高。炎症分析显示暴露组的IL-8、IL-12p70、IL-17A、IL-18和IL-23水平升高。代谢组学分析显示暴露个体的代谢物特征发生改变，尤其是脂质（亚油酸、α-亚麻酸和花生四烯酸途径）、谷胱甘肽代谢和泛醌代谢紊乱，这与观察到的氧化和炎症特征一致。此外，我们发现了一种名为环氧十八烯酸（EpOME）的代谢物，其曲线下面积值为1.0，与麻醉职业暴露有关。这些综合结果表明，高水平的WAG异氟醚职业暴露与系统性的生物紊乱有关，包括氧化应激、炎症和脂质代谢失调。
引言
挥发性麻醉剂如异氟醚因其药代动力学特性而备受重视——起效快、麻醉深度可控且代谢作用小，因此在人类和兽医医学中不可或缺。虽然其临床应用已得到广泛应用，并成为兽医手术标准程序（Steffey等人，2015年），但人们对兽医医护人员长期职业暴露于麻醉废气（WAGs）的担忧日益增加（Figueiredo等人，2022年；Braz等人，2024年；Silva等人，2025年）。与仅在受控条件下短暂暴露的患者不同，兽医在整个职业生涯中会反复且长时间地接触WAGs。特别是在通风和清除系统不足的兽医手术室（VORs）工作时，这种暴露更为严重，尤其是在大多数发展中国家（Jafari等人，2018a年；Figueiredo等人，2021年）。
卤化麻醉剂（包括异氟醚）可能直接与DNA反应（Jaloszyński等人，1999年）或形成活性代谢物（Alleva等人，2003年），和/或抑制线粒体呼吸链（Zimin等人，2018年）。过去15年的多项研究表明，WAG暴露与人类手术室工作人员的氧化应激和DNA损伤有关（Baysal等人，2009年；Malekirad等人，2005年；Costa Paes等人，2014年；Neghab等人，2020年；Braz等人，2020年；Silva等人，2023年）。然而，关于WAG与兽医工作人员炎症之间的关联尚无定论（Chaoul等人，2015年；Al-Rasheedi等人，2021年；Souza等人，2021年）。迄今为止，尚无研究探讨兽医职业暴露于WAGs后的氧化应激和炎症效应，因此我们的研究具有创新性。
代谢组学是一种非常适合评估特定物质暴露引起的广泛生化变化并识别潜在暴露生物标志物的方法（Wishart，2019年）。然而，这是首次利用代谢组学方法评估兽医职业暴露于异氟醚后可能发生的代谢途径或代谢物变化的研究。此外，我们将WAG暴露与氧化应激标志物和炎症特征与代谢组学数据进行了关联。通过整合这些数据，本研究提供了关于WAG暴露可能影响的生物途径的新见解。重要的是，我们发现了一种可能的WAG暴露生物标志物——环氧十八烯酸（EpOME）。
研究人群和生物样本采集
本研究在招募参与者之前已获得机构（UNESP，巴西）研究伦理委员会的批准（方案编号#5.818.874），完全符合赫尔辛基宣言。暴露组包括37名兽医（24名女性和13名男性，平均年龄32 ± 10岁），他们在巴西圣保罗州博图卡图的大学兽医医院至少工作了一年，经常接触WAG异氟醚。对照组
暴露评估和氧化应激标志物
剂量计测得的WAG异氟醚浓度平均为3.25 ppm，范围在1.2至9.4 ppm之间。氧化和抗氧化标志物见表1。暴露组的MDA和CP水平显著升高（p < 0.05）。CML和8-iso-PGF2α标志物在暴露组和对照组之间没有统计学差异。暴露组的GSH-Px水平显著升高（p < 0.05），而SOD水平降低
讨论
我们的研究表明WAG暴露具有促氧化和遗传毒性潜力。促炎特征表明可能存在由氧化失衡引发的持续炎症状态。暴露个体的代谢组学变化进一步证实了这一点，表现为脂质相关途径、谷胱甘肽代谢和泛醌的异常。值得注意的是，我们发现了一种与WAG异氟醚职业暴露相关的生物标志物（EpOME）。
CRediT作者贡献声明
Maria Vitória Destro：验证、资源管理。Hendrew J. B. C. de Souza：方法学。Camila R. Corrêa：研究、数据管理。Debora C. Damasceno：研究、数据管理。Renata Ferrari：数据分析、数据管理。Márjorie A. Golim：研究、数据管理。Leandro G. Braz：撰写——审稿与编辑、监督、方法学、概念构思。Tony F. Grassi：撰写——初稿、可视化、方法学、研究。Jo?o Paulo C. Marcondes：数据分析未列出的参考文献
Wishart, 2019; NIOSH, 1997资助
本研究得到了圣保罗研究基金会（FAPESP，编号#2022/10026-6和#2023/14529-5）和国家科学技术发展委员会（CNPq，编号#401750/2023-0）的支持。M.A.P.S获得了高等教育人员协调委员会（CAPES，编号#88887.976759/2024-00）的奖学金。T.F.G.获得了FAPESP（编号#2023/16299-7）的奖学金。H.J.B.C.S获得了CNPq（编号#122765/2023-0）的奖学金。MGB获得了致谢
作者感谢Drielle Figueiredo采集样本，以及Helen Phillips女士（阿伯里斯特威斯大学）提供的技术支持。作者还要感谢Natache A. Garofalo以及UNESP的Francisco José Teixeira-Neto教授和Lídia R. de Carvalho教授。
