阻塞性睡眠呼吸暂停与CPAP疗法在重度肥胖男性患者功能性性腺功能减退症中的作用

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：The role of Obstructive Sleep Apnea and CPAP therapy in the functional hypogonadism of male patients with severe obesity

本研究聚焦于重度肥胖男性中功能性性腺功能减退症(FH)的复杂病因，探讨了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)在其中扮演的角色。研究人员通过横断面研究和纵向干预评估，发现失代偿性OSAS是低睾酮水平的独立危险因素，并且证实持续气道正压通气(CPAP)治疗能显著提升总睾酮(TT)水平，且该改善独立于体重指数(BMI)变化。该研究为肥胖相关FH的临床管理提供了新的见解和靶点。

　　

在全球范围内，肥胖已成为一个日益严峻的公共卫生挑战，近十亿成年人受其困扰。这种复杂的慢性疾病不仅仅是体重超标，更会引发一系列健康问题，包括心血管疾病、糖尿病、癌症，以及内分泌紊乱。在男性肥胖患者中，性腺功能减退症，即睾酮水平低下，尤为常见，发生率可高达45%。传统观点认为，脂肪组织中芳香化酶活性增强导致雌激素水平升高，从而抑制下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴，是肥胖相关性腺功能减退的主要机制。然而，近年来的研究更倾向于将胰岛素抵抗、瘦素抵抗以及低度炎症状态下的促炎性脂肪因子视为抑制HPG轴的关键因素，其作用可能通过影响下丘脑弓状核中的KNDy（kisspeptin/神经激肽B/强啡肽）神经元来实现。

与此同时，肥胖还是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的直接诱因。颈部脂肪堆积和胸壁顺应性降低，导致睡眠期间反复出现呼吸暂停和低通气，引发间歇性低氧和睡眠结构紊乱。OSAS本身又会加剧高血压、代谢综合征和2型糖尿病(T2DM)的风险，形成恶性循环。一个悬而未决的关键问题是：OSAS是否独立于肥胖本身，进一步加剧了男性的性腺功能减退？尽管早在1989年就有研究提示OSAS严重程度与睾酮水平负相关，且CPAP治疗可能带来改善，但后续的研究结果并不一致，特别是在专门针对重度肥胖人群的研究中，证据仍显不足且样本量有限。此外，关于CPAP疗法能否有效改善此类患者性腺功能的研究，结论也存在争议，一项荟萃分析甚至未发现CPAP对血清睾酮水平的积极影响。

为了厘清OSAS在重度肥胖男性功能性性腺功能减退中的具体作用，并评估CPAP治疗的效果，由Alessandro Amodeo和Biagio Cangiano等作者领导的研究团队在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上发表了他们的最新研究成果。这项研究旨在利用一个相对大规模的严重/复杂性肥胖男性队列，深入探讨OSAS的严重程度/失代偿状态与睾酮水平下降的关系，并通过对新诊断OSAS患者进行短期CPAP干预，观察其对性腺功能的影响。

研究人员开展了一项单中心横断面研究，连续纳入了204名患有复杂性严重肥胖（BMI≥35 kg/m²伴有并发症或BMI≥40 kg/m²）的男性住院患者。关键的技术方法包括：使用多导睡眠监测仪(SOMNOscreen)对新诊断患者进行OSAS评估（以呼吸暂停低通气指数(AHI)为准），或使用脉搏血氧仪(PULSOX)对已治疗患者进行夜间血氧监测（以氧减饱和度指数(ODI)为准）；在早晨8-10点采集血样，通过电化学发光免疫分析法(Elecsys, Roche)检测总睾酮(TT)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、C反应蛋白(CRP)等生化指标。此外，还对14名新诊断重度OSAS且对CPAP治疗依从性良好的患者进行了为期3个月的纵向干预研究，比较治疗前后的睾酮水平。

研究结果首先揭示了患者人群的基本特征。在204名患者中，187名(91.66%)患有OSAS，其中112名(54.90%)为严重/失代偿性OSAS(s/dOSAS)，其定义为AHI（新诊断者）或ODI（已治疗者）>30次/小时。令人瞩目的是，127名(62.25%)患者的TT水平低于或等于10.4 nmol/L，达到了性腺功能减退的诊断标准，其中45名患者TT水平甚至低于6.0 nmol/L，属于严重减退。

通过单因素分析发现，与无/轻度/代偿性OSAS患者相比，s/dOSAS患者更年轻，具有更高的BMI、腰围(WC)和CRP水平，但T2DM患病率较低。更重要的是，s/dOSAS患者的TT水平显著更低。

为了排除混杂因素的影响，研究人员进行了多元线性回归分析。在调整了年龄、BMI、T2DM、暴食症(BED)和CRP水平后，s/dOSAS仍然是TT水平的独立负相关因素。同时，BMI、T2DM和CRP也与较低的TT水平显著相关。这一结果强有力地表明，OSAS的严重程度是肥胖男性性腺功能减退的一个独立危险因素，其影响超越了单纯的肥胖程度和代谢异常。

研究的另一重要发现来自纵向干预部分。对14名接受CPAP治疗并取得良好效果（治疗后ODI<15次/小时）的患者进行分析显示，经过3个月的CPAP治疗，患者的TT水平出现了统计学上的显著升高，平均增加了3.75 nmol/L。进一步的多元线性回归分析表明，即使在控制了BMI变化后，ODI水平仍与TT水平呈显著负相关。这意味着CPAP治疗通过改善夜间低氧，直接带来了睾酮水平的提升，而这种益处并非单纯通过减轻体重实现。

在讨论部分，作者指出他们的研究是目前已知的针对重度肥胖男性群体中探讨OSAS与功能性性腺功能减退关系的最大规模研究。结果证实了肥胖相关性腺功能减退的多因素本质：BMI、T2DM和低度炎症（以CRP为代表）均是独立的相关因素。而本研究的新颖之处在于，明确了严重或控制不佳的OSAS是另一个独立且可干预的因素。作者推测，CPAP治疗改善睾酮水平的机制可能在于其缓解了睡眠片段化和间歇性低氧，这两者均被报道可能通过影响HPG轴中枢调控而抑制睾酮分泌。例如，睡眠碎片化会扰乱睾酮的夜间分泌高峰，而低氧本身对HPG轴有直接的抑制作用。

当然，研究也存在一些局限性，例如并非所有患者都完成了完整的性激素谱（如性激素结合球蛋白(SHBG)、计算游离睾酮、雌二醇）检测，也未能系统收集性腺功能减退相关的临床症状。纵向研究的样本量相对较小。然而，其优势在于研究人群同质性强（均为严重肥胖男性），且采用了统一的研究程序和检测方法，增加了结果的可靠性。

综上所述，这项研究得出明确结论：在严重肥胖男性中，未经治疗的严重OSAS或治疗但控制不佳的OSAS，是导致睾酮水平降低的一个独立因素，其效应与低度炎症、BMI和糖尿病等因素协同作用，共同损害HPG轴功能。更重要的是，研究首次在纯肥胖患者队列中证实，通过夜间血氧监测验证的成功CPAP治疗，能够对血清睾酮浓度产生积极的提升作用。因此，对于肥胖相关的功能性性腺功能减退患者，在体重管理和代谢异常调控之外，成功治疗OSAS可能成为恢复正常性腺功能的一个重要辅助手段，为临床实践提供了新的思路。