在“我们所有人”研究项目队列中，对神经纤维瘤病1型、常染色体显性多囊肾病和马凡综合征的表型及外显率的基因型优先评估

《Genes & Diseases》：Genotype-First Assessment of Presentation and Penetrance of Neurofibromatosis Type 1, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, and Marfan Syndrome Within the All of Us Research Program Cohort

基于致病变体的孟德尔遗传病诊断偏差研究。在All of Us研究中，发现携带NF1、FBN1或PKD1/PKD2致病变体的参与者中，分别有47%、58%和52%未获诊断，未诊断者表型更轻。基因优先确认方法减少诊断偏差，揭示表型异质性和环境因素影响。

　　

Stephanie A. Felker | Bruce R. Korf | Gregory S. Barsh

HudsonAlpha生物技术研究所，美国阿拉巴马州亨茨维尔，邮编35806

摘要

目的

在孟德尔遗传病研究中，基于表型的受试者确定方法可能会排除那些表现症状较轻或无法获得医疗服务的个体。我们在“All of Us”研究项目的参与者中探讨了这一现象，这些参与者携带导致三种孟德尔遗传病的致病性变异：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）、马凡综合征和神经纤维瘤病1型（NF1）。

方法

我们识别出“All of Us”研究项目中携带NF1、FBN1、PKD1和PKD2致病性变异的参与者。从电子健康记录中提取相关概念术语以评估参与者的诊断和表型。通过对变异注释和参与者调查的分析，我们试图找出导致已确诊和未确诊个体差异的生物学和社会因素。

结果

在携带NF1、FBN1或PKD1/PKD2致病性变异的参与者中，有很大比例的人未被诊断为NF1（47%）、马凡综合征（58%）或ADPKD（52%）。已确诊个体的致病性变异对NF1和ADPKD的致病性影响更为显著，而未确诊个体的症状相对于已确诊个体来说较轻。

结论

在基因组研究中，首先根据基因型来确定受试者有助于更全面地评估孟德尔遗传病，并消除影响我们对这些疾病遗传率和表现形式的理解的各种偏见。