在基因组时代，TTN变异的负担：对Solve-RD联盟中的18,462名个体的分析及一般性建议

《Genes & Diseases》：The burden of TTN variants in the genomic era: analysis of 18,462 individuals from the Solve-RD consortium and general recommendations

本研究分析Solve-RD队列中TTN基因变体的临床意义，发现1.3%个体携带致病变体，其中神经肌肉亚组3.8%，4例确诊Titinopathy，强调需建立基于PSI阈值的标准评估方法。

　　

Maria Francesca Di Feo|Ida Paramonov|Leslie Matalonga Borrel|Ana T?pf|Alexander Hoischen|Sergi Beltran|Holm Graessner|Lisenka Vissers|Richarda de Voer|Marielle van Gijn|Simona Balestrini|Holger Lerche|Ga?tan Lesca|Swethaa Natraj Gayathri|Kornelia Ellwanger|Mireille Cossee|Aurelien Perrin|Anna Sarkozy|Gisele Bonne|Job A.J. Verdonschot|Bjarne Udd

意大利热那亚大学神经科学、康复医学、眼科、遗传学以及母婴健康系（DINOGMI）

摘要

目的

Titin 是人体中最大的蛋白质，其与 TTN 基因突变引起的多种疾病表型有关。大约 20% 的人群携带罕见的 TTN 突变，预计到 2025 年全球将有超过 6000 万个基因组被测序，因此解读这些发现面临重大挑战。本研究分析了 Solve-RD 队列中的 TTN 突变，该队列是针对未解决罕见疾病的欧洲研究网络。

方法

我们从 Solve-RD 联盟中收集了 11,072 名疑似患有罕见疾病的患者及其 7,390 名健康亲属的数据，对 TTN 突变进行了核对和人工审查。随后，我们采用基于临床相关性的筛选方法，并根据最新文献提供了更新后的建议。

结果

在研究队列中，240 人（1.3%）至少携带一个杂合的 TTN 截断突变（TTNtv），其中神经肌肉亚组的患病率为 3.8%，该亚组主要由未确诊的病例组成。有 4 人被诊断为 titin 病。此外，99 名参与者（0.5%）的 TTNtv 发生在高心脏 PSI 外显子（>80%）区域，另有 4 人患有明显的心肌病。

结论

本研究强调了需要对 TTN 突变采取标准化处理方法，并调查携带杂合 TTNtv 的肌病患者中缺失的遗传因素。就基于 PSI 的阈值达成共识对于评估心脏风险和指导无症状患者的治疗至关重要。