儿童系统性红斑狼疮中受干扰的微生物生态：来自肠道微生物组和血清代谢组的证据

儿童系统性红斑狼疮（pSLE）患者肠道菌群α多样性显著降低，以链球菌属（尤其是S. salivarius）富集为特征，且与疾病活动度正相关；血清代谢组学显示脂质、色氨酸代谢紊乱，其中omphalotin B和PI(16:0/20:2(11Z,14Z))等代谢物诊断性能达97%。菌群-代谢互作提示肠道环境异常可能通过炎症介质和免疫调节通路加剧pSLE病理进程。

　　

儿童系统性红斑狼疮（pSLE）的肠道菌群与代谢组学研究揭示了微生物失调与代谢异常在疾病发生发展中的关键作用。研究团队通过整合宏基因组学、代谢组学及临床数据分析，首次系统性地解析了pSLE患者肠道菌群的结构性改变及其与血清代谢物的相互作用机制。该研究为儿童自身免疫性疾病的早期诊断和精准干预提供了新视角。一、研究背景与意义

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多系统受累为特征的复杂自身免疫性疾病，儿童患者（pSLE）具有更高的疾病活动度、更广泛的器官受累及更高的死亡率。传统诊断方法主要依赖血清学指标和临床表现，存在灵敏度不足、假阴性率高的问题。近年研究表明，肠道菌群通过调节宿主免疫微环境参与多种免疫性疾病的发生，但针对儿童pSLE的菌群-代谢互作研究仍存在空白。二、研究方法与样本特征

研究纳入30例pSLE患者及30例健康对照（HC），患者年龄4-17岁，疾病活动度指数（SLEDAI）0-27分，其中7例存在肾脏受累。样本均来自重庆地区，排除近期抗生素使用、严重感染及肿瘤病史。采用16S rRNA测序分析肠道菌群组成，通过LC-MS技术对血清代谢物进行无目标筛查，结合机器学习模型进行分类分析。三、核心研究发现

（一）肠道菌群多样性显著降低

1. α多样性指数：pSLE患者Shannon指数（0.42±0.11 vs HC 0.58±0.12，P=0.014）、Simpson指数（0.18±0.03 vs HC 0.23±0.04，P=0.021）及Pielou均匀度（0.78±0.06 vs HC 0.86±0.07，P=0.01）均显著低于健康组

2. β多样性分析：PCoA显示两组菌群构成存在明显分离（图1E），ANOSIM检验证实组间差异显著（P<0.001）

3. 疾病活动度关联：高SLEDAI（>6）患者α多样性指数较健康组降低38.5%，菌群网络复杂度下降42%（二）典型菌群特征改变

1. 主要门类分布：Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值升高至2.1（HC 1.4），Proteobacteria占比增加（11.2% vs 8.7%）

2. 关键菌群变化：

- 病原体：变形链球菌（S. anginosus）丰度增加4.6倍（P<0.05）

- 健康菌：普雷沃氏菌（P. tanakaei）减少81.5%（P<0.01）

- 特征菌：唾液链球菌（S. salivarius）成为优势菌（占比29.1% vs HC 10.6%）

3. 网络结构分析：pSLE菌群网络节点减少32%，关键物种互作降低，形成以S. salivarius为核心的新关联模式（三）血清代谢组学特征

1. 整体差异：共发现655个差异代谢物（VIP>1，P<0.05），其中294个为脂代谢相关物

2. 关键代谢通路：

- 脂代谢：磷脂酰胆碱（PC）升高2.3倍，磷脂酰乙醇胺（PE）降低41%

- 色氨酸代谢：kynurenine水平下降58%，反映其代谢通路受阻

- 药物代谢：氢氧化氯喹浓度异常升高1520倍

3. 精准诊断模型：6种代谢物（包括Omphalotin B、PI(16:0/20:2(11Z,14Z)））联合检测实现97%的AUC值，优于单一指标（四）菌群-代谢互作网络

1. 显著关联（|r|>0.4）：发现53个菌群-代谢物直接关联

- S. anginosus与PI(16:0/20:2(11Z,14Z)）呈负相关（r=-0.67，P=0.002）

- S. mutans与白三烯A4（LTA4）负相关（r=-0.54，P=0.012）

2. 关键代谢物：TSugaric acid B浓度下降31.5倍，可能削弱抗氧化屏障功能四、机制解析与临床启示

（一）菌群失调的致病机制

1. 肠道屏障功能受损：Bacteroidota减少（-25.8%）导致黏蛋白分泌下降，可能引发通透性增加

2. 免疫激活通路：S. salivarius富集（+229%）产生Ro60同源蛋白，激活记忆性T细胞（数据未展示具体实验）

3. 代谢稳态破坏：短链脂肪酸（SCFAs）合成减少（Butyrate：-72.3%），促炎介质（LTA4：-58.2%）降低（二）诊断标志物发现

1. 肠道菌群标志物组合：Ruminococcus bicirculans（+4.8倍）、Collinsella tanakaei（+0.59倍）等4种菌联合检测AUC达0.916

2. 血清代谢标志物组合：Omphalotin B（+1.8倍）、PI(16:0/20:2(11Z,14Z)）等6种代谢物实现完美分类（AUC=1.0）（三）治疗新策略

1. 益生菌干预：动物实验显示L. sanfranciscensis可降低ANAs水平40%

2. 代谢调节：补充胆汁酸（如脱氧胆酸）可能改善肠道屏障

3. 药物代谢监测：异常升高的氢氧化氯喹代谢产物可作为治疗监测指标五、研究局限与展望

1. 样本局限性：单中心研究（n=55），需扩大样本量和地域覆盖

2. 检测技术局限：16S测序无法检测抗生素耐药基因，建议结合宏转录组学

3. 机制待阐明：S. salivarius与神经递质代谢的关联需进一步验证

4. 临床转化：菌群移植（FMT）在儿童患者中的安全性需单独评估六、学科交叉价值

本研究首次建立儿童pSLE的"菌群-代谢-免疫"三维评估模型，为：

- 开发非侵入性生物标志物（如粪便菌群检测+血清代谢谱）

- 设计个性化菌群干预方案（基于代谢特征分层治疗）

- 建立动态监测系统（结合SLEDAI评分变化追踪菌群-代谢轴）七、公共卫生意义

1. 环境暴露研究：重庆地区高发提示可能存在特定饮食或环境因子（如低纤维摄入）

2. 预防策略：婴幼儿期菌群干预（如母乳喂养促进双歧杆菌定植）可能降低pSLE发病率

3. 检测技术优化：便携式代谢组学设备开发将推动社区筛查应用该研究通过多组学整合创新性地揭示了儿童pSLE的致病机制，其发现的菌群-代谢互作网络为理解儿童自身免疫性疾病提供了全新视角。后续研究建议开展前瞻性队列追踪，并建立标准化生物样本库，以推动研究成果的临床转化。