复发性上皮性卵巢癌患者腹腔内输注干细胞衍生的自然杀伤细胞：INTRO-01一期试验的结果

《Gynecologic Oncology》：Intraperitoneal infusion of stem cell-derived natural killer cells in recurrent epithelial ovarian cancer patients: Results of the phase 1 INTRO-01 trial

卵巢癌患者接受腹腔注射脐带血来源NK细胞疗法RNK001的研究显示，该疗法耐受性良好，未出现严重毒性或移植物抗宿主病，5/7患者CA125水平在14天内下降20-53%，其中1例实现9个月无进展生存期。

　　在本研究中，科学家们探索了一种针对复发性上皮性卵巢癌（EOC）患者的新型免疫治疗方法，即通过腹腔内注射（IP）方式给予一种来源于脐带血的异体自然杀伤细胞（NK细胞）产品——RNK001。该研究是一项首个人体试验，旨在评估RNK001的可行性、安全性和毒性，并观察其对CA125这一肿瘤标志物的影响。尽管EOC的5年总生存率仅为约40%，但当前治疗手段在应对复发性肿瘤时仍存在局限，因此寻找新的免疫治疗策略显得尤为重要。

研究中使用的RNK001是一种从脐带血中提取的造血干细胞和祖细胞（HSPC）中培养出的NK细胞产品，经过体外扩增和激活处理。这种方法可以避免使用传统的自体NK细胞，从而提高治疗的可及性和安全性。NK细胞因其对恶性细胞的高效杀伤能力而被认为是一种极具潜力的免疫治疗工具。它们能够在没有预先致敏的情况下识别并摧毁肿瘤细胞，这种特性使得它们成为治疗癌症的有力候选者。在本研究中，科学家们通过使用IL-2作为辅助因子，进一步增强了NK细胞的功能，同时确保了其在腹腔内的持久性。

在试验设计方面，共有15名患者被纳入研究，其中8名未接受任何淋巴细胞清除化疗，而另外7名则在接受了环磷酰胺（Cy）和氟达拉滨（Flu）的淋巴细胞清除治疗后接受了RNK001。在所有接受治疗的患者中，未出现移植物抗宿主病（GVHD）或细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应，这表明RNK001在体内具有良好的耐受性。然而，研究中也观察到一些轻微的副作用，例如部分患者在IL-2治疗后出现发热和寒战，但这些症状通常可以通过对症治疗缓解。

从临床结果来看，五名患者在接受RNK001治疗后，CA125水平在14天内下降了20%至53%。这表明该治疗在一定程度上能够抑制肿瘤的发展，从而改善患者的预后。其中一名患者在治疗后达到了临床和生化反应的标准，表现为影像学稳定疾病和无进展生存期（PFS）长达9个月。这些结果为RNK001作为治疗复发性EOC的潜在方案提供了初步支持。此外，患者的CA125水平变化也表明，该疗法可能在一定程度上影响肿瘤标志物的表达，这为未来的疗效评估提供了新的思路。

在免疫反应方面，研究发现部分患者的腹腔液中检测到了来自供体的NK细胞，这说明这些细胞在体内有一定的分布和功能表现。然而，由于腹腔液的采集难度较大，以及某些患者的免疫状态，只有部分患者能够检测到供体NK细胞的存在。尽管如此，这些结果仍然显示出RNK001具有一定的免疫活性，并且能够在一定程度上维持其功能。此外，研究还发现，一些患者的HLA类I抗体水平在治疗后有所上升，这可能影响NK细胞的持久性和有效性，因此未来的研究需要进一步探索如何优化这一过程。

为了提高RNK001的治疗效果，研究者还探讨了不同的治疗策略，包括是否需要在治疗前进行淋巴细胞清除化疗。尽管淋巴细胞清除化疗（如Cy/Flu）通常用于提高异体NK细胞的治疗效果，但其毒副作用限制了其在EOC患者中的广泛应用。相比之下，卡铂（CP）化疗则显示出更少的毒副作用，同时能够有效减少循环中的T细胞和B细胞，从而为NK细胞的存活和功能提供更好的环境。因此，研究者建议将CP化疗与RNK001治疗结合，以提高治疗的安全性和有效性。

此外，研究还探讨了NK细胞的体外扩增和激活过程。科学家们通过优化制造流程，确保了RNK001产品的高质量和一致性。该产品在体外表现出良好的NK细胞活性，包括对K562细胞的高效杀伤能力。然而，由于制造过程中的某些批次未能达到预期的细胞数量，研究者也提出了改进制造方法的建议，例如通过冷冻保存技术提高产品的可用性。

研究结果表明，尽管RNK001在治疗复发性EOC中表现出良好的安全性和一定的疗效，但仍需进一步的研究来验证其长期效果和最佳治疗方案。科学家们建议未来可以探索通过基因工程改造RNK001，使其能够表达特定的靶向抗原，如EpCAM、MUC1和FOLR1，以增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。此外，研究还指出，通过多次给予RNK001或结合其他免疫治疗手段，可能进一步提高其治疗效果。

总的来说，这项研究为复发性EOC的免疫治疗提供了一个新的方向。RNK001作为一种来源于脐带血的异体NK细胞产品，具有良好的安全性和一定的临床效果。尽管其治疗效果仍需进一步验证，但这些初步结果表明，通过腹腔内注射RNK001，结合IL-2支持，可能成为一种有前景的治疗方案。未来的研究可以进一步优化制造工艺，提高产品的剂量和纯度，同时探索更有效的免疫增强策略，以提高治疗效果并减少副作用。