《Gynecologic Oncology》：Exploring novel therapeutic targets in vulvar squamous cell carcinoma
编辑推荐：
外阴鳞状细胞癌（VSCC）抗体偶联药物（ADC）靶点及免疫微环境研究。通过免疫组化评估108例VSCC患者6个ADC靶点（TROP2、TF、NECTIN4等）及PD-L1免疫评分，发现TROP2、TF、NECTIN4中高度表达率分别为74%、73%、53%，PD-L1中位免疫评分66（IQR28-100）。HPV非相关肿瘤CD8+/CD68+浸润细胞更多，PD-L1评分更高，提示免疫活性更强。研究为VSCC ADC及免疫检查点抑制剂联合疗法提供新靶点证据。
Madeline Rhind | Khadijah Abdulhaleem | Ryan Zhu | Kelly Wei | Jenny Yi | Amy Jamieson | Lars-Christian Horn | Lien Hoang | Yvette Drew
不列颠哥伦比亚癌症机构医学肿瘤科，加拿大温哥华
摘要
目的
外阴鳞状细胞癌（VSCC）是一种罕见的恶性肿瘤，对于晚期病例的治疗选择有限。本研究探讨了潜在的抗体药物偶联物（ADC）靶点，并分析了VSCC中的免疫微环境。
方法
对来自VSCC患者的组织微阵列（TMA）进行了免疫组化（IHC）分析，以评估6个潜在的ADC靶点：人表皮生长因子受体2（HER2）、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、组织因子（TF）、NECTIN4、叶酸受体α（FOLR1）和Claudin-18.2（CLDN18.2）。使用H评分量化TROP2、TF和NECTIN4的表达情况。多重IHC评估了免疫标志物（CD3+、CD8+、CD68+、PD-1/PD-L1），并计算了程序性死亡配体1（PD-L1）的综合阳性评分（CPS）。同时收集了临床数据，包括p16和p53的状态。
结果
所有病例（n = 108）中CLDN18.2和FOLR1的表达均为阴性，仅2例病例中检测到HER2表达。TF的H评分中等到高（100?300）的比例分别为73%（n = 78）、TROP2为74%（n = 80）、NECTIN4为53%（n = 57）。所有病例的PD-L1 CPS均≥1，中位CPS为66（IQR 28–100）。探索性分析表明，ADC靶点的表达与人乳头瘤病毒（HPV）状态无关。然而，与HPV相关的肿瘤相比，HPV独立的肿瘤似乎具有更高的CD8+和CD68+细胞浸润率以及更高的中位CPS。
结论
这些发现为未来在VSCC中进行ADC和免疫检查点抑制剂临床试验提供了依据。结果表明，HPV独立的肿瘤可能在免疫学上具有活性。
背景
外阴癌是一种罕见的恶性肿瘤，2020年全球标准化发病率为每10万人0.85例[1]。尽管外阴癌仍然较为罕见，但其发病率在全球范围内呈上升趋势，且在复发性及晚期病例中存在显著的治疗需求[1]。VSCC是最常见的外阴癌类型[2]。局部VSCC通常通过原发性手术切除进行治疗，随后根据情况采用辅助放疗或化疗。
组织微阵列（TMA）构建
2004年1月1日至2023年6月30日期间在温哥华综合医院接受手术切除的118名患者的组织样本被制备成TMA。每个组织样本在TMA上包含2-4个核心。其中一个TMA专门用于那些在同一手术过程中同时有原发灶和淋巴结组织可供分析的患者。TMA被切片后，分别进行单标记IHC以评估ADC靶点的表达情况，以及多重IHC以分析肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的情况。
患者特征
排除存在技术问题的样本后，最终纳入了108名VSCC患者。其中26名患者在同一手术过程中同时有原发灶和淋巴结组织。患者及肿瘤的特征总结见表1。如预期，HPV独立的肿瘤占多数，占60%的病例；不过19%的患者无法获得p16检测结果。几乎所有患者（99%）都接受了原发性手术治疗。
讨论
这是首项全面评估多个ADC靶点在VSCC中作用的研究。本研究的结果为未来针对TROP2、TF和NECTIN4的临床试验提供了依据，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用。探索性结果支持将所有VSCC患者纳入研究范围，无论其HPV状态如何。
结论
VSCC在HPV相关和HPV独立病例中均表现出高水平的TROP2、NECTIN4和TF表达，以及较高的PD-L1 CPS。探索性结果表明，HPV独立的VSCC在免疫学上具有活性。这些发现为早期阶段针对这些受体的ADC疗法临床试验提供了理论支持，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制联合使用。
作者贡献声明
Madeline Rhind：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、资金筹集、数据分析、概念构思。
Khadijah Abdulhaleem：研究工作。
Ryan Zhu：研究工作。
Kelly Wei：研究工作、数据管理。
Jenny Yi：研究工作、数据管理。
Amy Jamieson：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、研究工作、数据管理。
Lars-Christian Horn：概念构思。
Lien Hoang：撰写 – 审稿与编辑。
利益冲突声明
作者们没有需要声明的相关利益冲突。YD曾因担任顾问委员会成员、参加演讲及主持教育会议而从AbbVie、AstraZeneca和Merck Canada获得报酬。
致谢
本研究由温哥华综合医院和不列颠哥伦比亚大学医院基金会设立的Sumiko Kobayashi Marks纪念基金资助（DRG03597，2024年）。
