AXL抑制可提高曲妥珠单抗在治疗高风险子宫内膜癌中的疗效

《Gynecologic Oncology》：AXL inhibition improves the therapeutic efficacy of trastuzumab in high-risk endometrial cancer

AXL与HER2共定位及batiraxcept联合曲妥珠单抗治疗高risk子宫内膜癌研究。通过细胞系和动物模型验证AXL-HER2相互作用，显示联合用药显著抑制细胞增殖侵袭并降低肿瘤负荷。蛋白质组学发现HER2、磷酸化HSP-27、Ki-67、LRG1、LDH-A下调。

　　本文探讨了HER2阳性高危子宫内膜癌治疗中的新策略，特别是通过联合使用AXL抑制剂batiraxcept与HER2靶向药物trastuzumab来提高治疗效果的可能性。子宫内膜癌在过去四十年中生存率持续下降，死亡人数每年以1.5%的速度增长，预计到2025年将达到13,860人。这种趋势可能与高危组织学亚型的发病率上升有关，如子宫内膜间质癌（USC）和高分化子宫内膜癌。其中，HER2高表达的肿瘤具有更差的预后，因此需要更有效的治疗方案。

HER2是一种受体酪氨酸激酶，其过表达与多种癌症的不良预后相关。目前，HER2阳性子宫内膜癌的标准治疗包括以铂类为基础的化疗，联合HER2阻断抗体trastuzumab或抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）。尽管这些疗法在某些情况下显示出一定的疗效，但仍有部分患者对治疗不敏感或无法耐受。这促使研究者寻找新的治疗策略，以提高HER2靶向治疗的疗效。

AXL是一种属于TAM家族的受体酪氨酸激酶，它通过多种机制促进癌症的发展，包括促进上皮-间质转化（EMT）、细胞增殖、迁移、侵袭以及化疗耐受性。研究发现，AXL与HER2之间存在异二聚化现象，这种相互作用可能导致HER2靶向治疗的耐受性。因此，研究者开始关注AXL和HER2的联合抑制是否能够改善HER2阳性子宫内膜癌的治疗效果。

在本研究中，研究者使用了三种高危的子宫内膜癌细胞系：ARK1和ARK2来源于子宫内膜间质癌，PUC198来源于高分化子宫内膜癌患者的腹水。通过免疫荧光和邻近连接分析（PLA）等方法，研究者确认了HER2和AXL在这些细胞系中的共定位和物理相互作用。进一步的实验显示，当将batiraxcept与trastuzumab联合使用时，能够显著降低细胞的存活率和增殖能力，同时减少细胞的侵袭性。这一结果在体外和体内实验中均得到了验证。

此外，研究者还利用反向蛋白印迹分析（RPPA）检测了214种与癌症发生相关的蛋白表达水平。结果显示，trastuzumab能够降低HER2、磷酸化HSP-27、Ki-67、LRG1和LDH-A等蛋白的表达，而联合治疗进一步增强了这些蛋白的下调效果。这表明，联合使用batiraxcept和trastuzumab不仅能够直接抑制HER2和AXL信号通路，还可能通过影响其他相关蛋白的表达来增强治疗效果。

研究者还通过动物实验进一步验证了这一治疗策略的可行性。将ARK1和ARK2细胞系植入小鼠体内后，使用batiraxcept和trastuzumab联合治疗显著降低了肿瘤负担。这为未来的临床试验提供了重要的预实验依据。

本研究的结论指出，联合使用batiraxcept和trastuzumab可能是治疗HER2阳性高危子宫内膜癌的一种有前景的策略。通过抑制AXL和HER2的相互作用，可以克服HER2靶向治疗的耐药性，从而提高治疗效果。此外，研究还强调了这种联合治疗在改善患者预后方面的潜力，尤其是在那些对单一HER2靶向治疗不敏感或无法耐受的患者中。

研究者在实验设计中采用了多种方法，包括细胞培养、蛋白表达分析、细胞功能实验以及动物模型实验。这些方法的综合应用使得研究结果更加可靠和具有说服力。在细胞培养方面，研究者使用了特定的培养基和补充剂，以确保细胞在实验条件下的稳定性和可重复性。在蛋白表达分析中，RPPA技术被用于检测多种蛋白的表达水平，从而揭示了治疗对相关蛋白的影响。

细胞功能实验包括集落形成、细胞活力和Matrigel侵袭实验，这些实验能够评估药物对细胞增殖和侵袭能力的影响。结果表明，联合治疗能够显著降低细胞的存活率和侵袭能力，这表明该策略在抑制肿瘤生长和扩散方面具有潜力。动物模型实验则提供了体内环境下的治疗效果验证，进一步支持了该策略的临床应用价值。

研究者还讨论了AXL和HER2在子宫内膜癌中的相互作用机制。AXL可以通过配体依赖和配体非依赖两种方式被激活，其中配体依赖的激活由其唯一的配体GAS6介导。AXL的激活会导致其二聚化、自磷酸化以及多种信号通路的激活，这些通路在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。因此，抑制AXL的活性可能有助于阻断这些信号通路，从而增强HER2靶向治疗的效果。

在研究中，batiraxcept作为一种可溶性Fc融合蛋白，能够选择性地与GAS6结合，从而阻止AXL-GAS6的相互作用。这种特性使得batiraxcept在抑制AXL活性方面具有独特的优势。此外，batiraxcept在临床试验中显示出良好的耐受性和可控的毒性，这进一步支持了其作为治疗药物的潜力。

研究者还指出，尽管HER2和AXL在子宫内膜癌中的相互作用尚未完全明确，但已有研究表明，AXL与HER2的异二聚化在乳腺癌、胃癌和食管癌中可能导致HER2靶向治疗的耐药性。因此，探索这两种蛋白在子宫内膜癌中的相互作用具有重要意义。本研究通过实验验证了这种相互作用的存在，并表明联合使用AXL和HER2抑制剂可能是一种有效的治疗策略。

此外，研究者还讨论了联合治疗的潜在机制。他们认为，AXL和HER2的共同抑制可能通过多种途径增强治疗效果，包括减少细胞增殖、抑制细胞迁移和侵袭、促进细胞凋亡以及改善化疗敏感性。这些机制的综合作用可能使得联合治疗在临床中具有更广泛的应用前景。

研究者还提到了一些需要进一步探索的问题。例如，AXL和HER2的联合抑制是否能够影响其他与癌症相关的信号通路，以及这种治疗策略是否适用于其他类型的HER2阳性癌症。此外，还需要更多的临床试验来验证该策略在真实患者中的有效性和安全性。

综上所述，本研究为HER2阳性高危子宫内膜癌的治疗提供了新的思路。通过联合使用AXL抑制剂batiraxcept和HER2靶向药物trastuzumab，可以有效提高治疗效果，克服HER2靶向治疗的耐药性。这一发现不仅有助于改善患者预后，还可能为其他类型的HER2阳性癌症提供新的治疗策略。未来的研究需要进一步探索该策略的分子机制，并通过临床试验验证其在实际治疗中的应用价值。