在晚期卵巢癌中，一线PARP抑制剂治疗期间疾病进展后，不使用铂类药物的间歇期以及贝伐单抗对二线化疗的影响：一项回顾性队列研究

《Gynecologic Oncology》：Impact of platinum-free interval and bevacizumab on second-line chemotherapy following progression on first-line PARP inhibitor maintenance in advanced ovarian cancer: A retrospective cohort study

铂类敏感卵巢癌患者进展后第二线治疗的疗效差异及贝伐珠单抗的应用研究。

　　本研究旨在探讨在卵巢癌治疗过程中，患者在一线（1L）PARP抑制剂（PARPi）维持治疗期间疾病复发与未使用PARPi维持治疗（“Not on PARPi”）之间的生存差异，并评估铂类药物治疗间隔（PFI）及贝伐珠单抗（bevacizumab）在其中的作用。研究结果表明，一线PARPi维持治疗期间疾病进展的患者（“On PARPi”）在后续二线（2L）治疗中的进展无进展生存期（2L-PFS）和总生存期（OS）均显著短于未使用PARPi维持治疗的患者。此外，研究还发现，在铂类敏感亚组中，PFI与治疗组之间的相互作用具有显著意义，尤其在PFI≥12个月的患者中，一线PARPi维持治疗的进展对后续治疗效果的负面影响更为明显。研究进一步指出，贝伐珠单抗在二线治疗中的应用可独立改善2L-PFS和OS，并且在二线铂类化疗后获得反应的患者中，贝伐珠单抗维持治疗比PARPi重新挑战更有效。

### 背景与研究意义

卵巢癌是女性生殖系统中最致命的癌症之一，尽管许多患者在接受减瘤手术和铂类化疗后可获得缓解，但多数最终仍会复发。因此，维持治疗成为标准治疗的重要组成部分，旨在延长无进展生存期（PFS）。PARPi的出现极大地改变了这一疾病的治疗格局，尤其在携带同源重组缺陷（HRD）或BRCA1/2致病性变异的肿瘤中，PARPi通过干扰DNA修复机制，诱导合成致死效应，从而显著提高治疗效果。多项关键的III期临床试验，如SOLO1、PRIMA和PAOLA-1，已确立PARPi作为一线维持治疗的标准方案。

然而，随着PARPi在临床中的广泛应用，其局限性也逐渐显现，其中最突出的是药物耐受性的出现。一个重要的问题在于PARPi与铂类药物之间的交叉耐受性，这可能降低后续铂类化疗的效果。这种耐受性可能源于共同的分子逃逸途径，包括同源重组修复功能的恢复或复制叉稳定化等。这些分子机制为临床观察到的交叉耐受性提供了生物学依据。此外，尽管PARPi在一线治疗中显示出良好的PFS改善，但其对总生存期（OS）的改善并不显著，如PRIMA试验的最终分析未显示尼拉帕利（niraparib）与安慰剂相比具有生存优势。这可能促使监管机构重新评估PARPi的获益-风险平衡，例如美国食品药品监督管理局（FDA）已限制尼拉帕利的一线维持适应症仅适用于HRD阳性肿瘤。

这些发现对传统的“铂类敏感”定义提出了挑战，因为铂类敏感性通常基于PFI来界定，但在PARPi治疗后，PFI可能不再是一个可靠的预测指标。尽管已有多个回顾性研究探讨了这一问题，但大多数研究关注的是在后续治疗线中使用PARPi的患者。因此，研究这一问题的临床意义日益凸显，尤其是在PARPi维持治疗后疾病进展的患者中，其治疗策略和预后特征需要进一步明确。

### 方法

本研究是一项单中心的回顾性队列研究，数据来源于日本国家癌症中心医院东院的电子健康记录。研究纳入了2018年至2025年间接受一线铂类化疗并获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后复发的患者。患者被分为两组：一线治疗期间疾病进展且正在接受PARPi维持治疗的“On PARPi”组，以及在复发时未接受PARPi维持治疗的“Not on PARPi”组。对于敏感性分析，将“Not on PARPi”组进一步细分为“从未使用PARPi”（从未接受过PARPi维持治疗）和“完成PARPi”（完成一线PARPi维持治疗后复发）。

研究的主要终点是二线治疗后的PFS（2L-PFS），定义为从开始二线化疗到疾病客观进展或死亡的时间。次要终点包括OS（从开始二线化疗到死亡的时间）和二线治疗后的客观缓解率（ORR）。PFS和OS通过Kaplan-Meier方法进行分析，组间差异使用log-rank检验评估。采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。在“On PARPi”组中，通过多变量Cox回归分析调整潜在的混杂因素。

### 研究结果

最终纳入分析的患者共74人，其中“On PARPi”组46人，“Not on PARPi”组28人。在“On PARPi”组中，中位PFS为7.0个月，显著短于“Not on PARPi”组的18.0个月（HR 3.51，P < 0.001）。OS方面，“On PARPi”组的中位生存期为15.1个月，显著短于“Not on PARPi”组的39.1个月（HR 2.33，P = 0.019）。这些差异在铂类敏感亚组（PFI ≥ 6个月）中仍然存在，表明即使在PFI较长的患者中，一线PARPi维持治疗期间的疾病进展仍对后续治疗效果产生不利影响。

进一步的亚组分析显示，PFI与治疗组之间的相互作用在“On PARPi”组中具有显著意义，尤其在PFI ≥ 12个月的患者中，PARPi维持治疗期间的疾病进展对2L-PFS的影响更为明显（HR 6.93，95% CI 2.24–21.46），而对OS的影响则不显著（P = 0.165）。这提示在PARPi维持治疗期间疾病进展的患者中，PFI ≥ 12个月并不意味着较高的治疗获益，与传统铂类敏感患者的预后存在差异。

此外，二线治疗中贝伐珠单抗的使用频率在“On PARPi”组显著高于“Not on PARPi”组（52.2% vs. 17.9%；P = 0.004）。对于在二线治疗后获得缓解的患者，贝伐珠单抗维持治疗与PARPi重新挑战的比较显示，贝伐珠单抗维持治疗与更长的OS相关（中位OS未达到 vs. 11.0个月；HR 0.21，95% CI 0.04–1.16；P = 0.0497）。这一发现与多项回顾性研究的结果一致，提示贝伐珠单抗在PARPi维持治疗后疾病进展的患者中可能具有更好的生存获益。

### 讨论

本研究的主要发现之一是，一线PARPi维持治疗期间疾病进展的患者在后续治疗中预后较差，这一结果与现有文献中的观察一致。PARPi的广泛使用使得越来越多的患者在治疗过程中出现耐药性，尤其是当肿瘤发展出同源重组修复功能的恢复或复制叉稳定化等机制时，这种耐药性可能表现为对铂类药物的敏感性降低。这与PARPi和铂类药物之间潜在的交叉耐受性相关，进一步支持了在PARPi维持治疗后疾病进展的患者可能具有不同的生物学特征。

此外，本研究首次在真实世界队列中正式量化了PFI与PARPi进展状态之间的相互作用，表明在PARPi维持治疗期间疾病进展的患者中，即使PFI较长，其对后续治疗的获益仍有限。这与传统观念相悖，提示PFI可能不再是铂类敏感性的唯一决定因素。因此，在临床实践中，不应将PFI较长的患者自动归类为铂类敏感，而应结合其他因素综合评估。

关于铂类敏感性是否在PARPi停药后恢复，本研究的“Completed PARPi”亚组（n=4）中，二线治疗后的预后相对较好，可能暗示铂类敏感性在某些情况下可以恢复。然而，由于样本量较小，这一结论仍需更多研究验证。同时，研究还指出，非铂类治疗策略，如抗体-药物偶联物（ADCs），在铂类敏感卵巢癌（PSOC）中的应用显示出良好的前景。例如，mirvetuximab soravtansine在FRα阳性PSOC患者中作为单药治疗显示出显著的PFS改善，而在与贝伐珠单抗联合使用时，效果进一步增强。其他ADCs，如raludotatug deruxtecan、datopotamab deruxtecan和sacituzumab tirumotecan，也显示出令人鼓舞的结果，为PSOC治疗提供了新的方向。

本研究的优势在于通过正式的统计检验确认了PFI与PARPi进展状态之间的相互作用，为临床实践中的“铂类敏感”定义提供了新的视角。此外，研究将“时间零”定义为二线治疗的开始，避免了因使用不准确的终点（如从首次诊断开始计算PFS）导致的偏倚问题。然而，研究也存在一定的局限性，如单中心设计、样本量较小、可能存在选择偏倚和混杂因素等。这些因素可能影响研究结果的外部效度，因此需要谨慎解读。

### 结论

本研究的结果表明，一线PARPi维持治疗期间疾病进展的患者在后续治疗中的预后较差，挑战了传统基于PFI定义“铂类敏感”的方法。这些患者可能代表了一个具有独特生物学特征的亚组，其对后续铂类化疗的敏感性显著降低。对于这一群体，贝伐珠单抗维持治疗显示出优于PARPi重新挑战的生存优势，但这一结论仍需更多前瞻性研究加以验证。因此，未来的研究应关注对“铂类敏感”定义的重新评估，并探索非铂类治疗策略，如ADCs，以改善这一患者群体的治疗效果。同时，临床试验设计应考虑PFI和PARPi暴露情况的分层，以更精准地评估不同治疗策略的疗效。