免疫谱分析可能有助于改善早期结直肠癌的风险分层

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《Human Pathology》：Immune Profiling May Improve Risk Stratification in Early-Stage Colorectal Carcinoma

【字体：大中小】 时间：2025年11月25日 来源：Human Pathology 2.6

编辑推荐：

　　pT1结直肠癌免疫微环境特征（CD8+ T细胞、PD-L1、B2M表达）与病理特征结合可提升预后分层准确性，指导早期管理。

波士顿贝斯以色列女执事医疗中心病理学系，马萨诸塞州

摘要

pT1期结直肠癌的治疗决策通常依赖于传统的组织学特征，但这些特征可能无法完全预测转移风险。我们评估了肿瘤免疫微环境的特征是否能够增强风险分层，尤其是在区分惰性肿瘤和侵袭性肿瘤方面。我们分析了116例pT1期结直肠癌病例，包括94例AJCC I期肿瘤（非转移性）和22例AJCC III/IV期肿瘤（晚期/转移性）。评估了临床、组织学和分子特征，如肿瘤分级、血管侵袭、神经周围侵袭、肿瘤出芽、肿瘤沉积物以及错配修复（MMR）状态。使用组织微阵列和数字图像分析进行免疫分析，检测了CD8、FOXP3、CD163、PD-L1、LAG3、HLA-I、HLA-II和β-2微球蛋白（B2M）等指标。晚期肿瘤（III/IV期）更常表现出高风险的组织学特征，包括淋巴血管侵袭（40.9% vs 8.6%，p=0.007）、壁内静脉侵袭（27.3% vs 3.2%，p=0.0015）、壁外静脉侵袭（13.6% vs 0%，p=0.0061）和肿瘤沉积物（平均0.23 vs 0.00，p<0.001）。裂隙状形态在晚期肿瘤中也更为常见（38.5% vs 8.2%，p=0.015）。免疫分析显示，AJCC I期肿瘤中CD8⁺ T细胞（503.15 vs 326.58个/mm²，p=0.010）、PD-L1⁺免疫细胞（90.79 vs 12.68，p=0.011）的密度显著较高，肿瘤B2M表达也更高（0.21 vs 0.05，p=0.020），而其他检测的免疫生物标志物没有显著差异。尽管免疫微环境的整体影响尚不清楚，但本研究提示，结合CD8⁺ T细胞浸润、PD-L1阳性免疫细胞和肿瘤B2M表达的免疫分析可能有助于提高传统组织学评估的准确性，并指导早期结直肠癌的管理。

引言

pT1期结直肠癌的风险分层对于确定治疗方案至关重要。是否采取观察等待还是手术切除的决定往往取决于病理报告以及是否存在高风险特征，例如侵袭深度、边缘状态、淋巴管侵袭、静脉侵袭、肿瘤分级、神经周围侵袭和肿瘤出芽等。1, 2, 3, 4, 5, 6 缺乏高风险特征与<1%的局部淋巴结转移（LNM）风险相关。2, 7 因此，通常会选择对这些病例进行监测而非切除，以避免过度治疗。2, 7 相反，存在一个或多个高风险特征则与更高的局部淋巴结转移、远处转移和疾病特异性生存率相关，有研究表明，当存在多个高风险特征时，LNM的风险增加36.4%。[7] 尽管已经有一些预测LNM的评分系统，但每个变量或变量组合的总体影响仍不完全清楚。由于各种混杂因素，如切缘取样、标本碎片化、观察者间差异、血管侵入等伪影以及组织脱垂引起的变化，对单个变量的评估往往受到限制。1, 8, 9, 10, 11 关于任何特定因素的重要性也存在争议，需要额外的可靠生物标志物。3, 6, 12, 13

肿瘤免疫微环境是评估pT1期结直肠癌LNM风险的重要生物标志物来源。CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞可能是最明显的选择，因为它在肿瘤-宿主免疫反应中起关键作用，并与结直肠癌的生存率相关。14, 15, 16 然而，很少有研究专门探讨CD8⁺ T细胞在pT1期结直肠癌中的作用，而且这些研究通常不区分上皮内淋巴细胞和间质淋巴细胞，也不评估它们与错配修复状态的关系。此外，研究结果相互矛盾。一项研究报道CD8细胞既无保护作用，也与高肿瘤出芽等不良特征相关，[7] 而另一项研究发现肿瘤中心的CD8细胞密度与LNM呈负相关。[17]

除了CD8之外，肿瘤免疫微环境还包括许多其他可能调节肿瘤转移能力的免疫生物标志物。这些标志物包括免疫调节蛋白（如PD-L1、LAG3）、抗原呈递蛋白（如人类白细胞抗原HLA I/II和β-2微球蛋白B2M）以及其他免疫细胞类型（如CD163⁺巨噬细胞和FOXP3⁺调节性T细胞）。因此，对免疫环境的更广泛和全面的评估可能有助于更好地阐明肿瘤与免疫微环境之间的相互作用，并识别出更相关/更具预测性的pT1期结直肠癌生物标志物。18, 19, 20, 21

在这项研究中，我们旨在更精确地定义免疫微环境——特别是CD8⁺ T细胞——在pT1期结直肠癌中的预后作用。我们的最终目标是评估免疫分析是否可以用于区分惰性和侵袭性pT1期癌症，从而提高诊断价值。

患者数据收集

病例选择范围为2004年3月至2015年3月期间连续接受的pT1期结直肠癌病例，包括恶性息肉及其后续的结直肠切除术和原发性切除标本。我们排除了神经内分泌癌和完全被淋巴组织包裹的肿瘤（最近称为淋巴腺样复合体样癌），以避免其更为复杂的免疫微环境带来的混淆效应。[22] 电子医疗记录被用于

临床和组织学特征

共分析了116例pT1期结直肠癌病例。其中18例出现淋巴结转移，转移节点数量从1个到4个不等。5例伴有同步或异时性远处转移，最常见的是肝脏转移（n=4），1例伴有腹膜转移（n=1）。值得注意的是，有1名患者同时存在局部淋巴结转移和肝脏转移。总体而言，22例pT1期患者属于AJCC III或IV期，占18.9%（22/116）。

讨论

本研究在已建立的pT1期结直肠肿瘤组织学风险因素基础上，提供了迄今为止最全面的免疫分析。在这116例pT1期结直肠癌病例中，具有淋巴结或远处转移的肿瘤（AJCC III/IV期）更常表现出高风险组织学特征，包括淋巴血管侵袭、壁内和壁外静脉侵袭、肿瘤沉积物以及裂隙状结构。

CRediT作者贡献声明

Soo Hyun Lee：正式分析、数据管理、概念构思。Berk Kaan Aktas：数据管理。Ruben Oganesyan：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学、研究、正式分析、数据管理。Vikram Deshpande：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理。