抗菌药物使用与碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌检出率之间的关联：来自单一中心的长期监测结果

碳青霉烯酶介导的产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）耐药性受多种抗生素使用模式影响，研究基于日本某医院2014-2022年数据，发现哌拉西林/他唑巴坦（TZP）和头孢曲松（CRO）的AUD及DOT与CRE检出率呈显著正相关，而美罗培南（MEM）的关联性较弱。多元回归分析表明，TZP和头孢菌素类抗生素的过度使用是NCP-CNSE检出率上升的关键因素，而碳青霉烯类抗生素的用量变化对CP-CNSE影响较小。研究建议通过动态调整抗生素使用策略，特别是减少TZP和三代头孢的用量，结合感染控制措施可有效抑制CRE传播。

　　

本研究以日本东京某医疗机构2014-2022年的抗菌药物使用及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）检测结果为样本，系统分析了抗菌药物使用模式与CRE检出率之间的关联性，并提出了基于药物使用强度的风险评估框架。研究由微生物学专家Shinobu Hirayama领衔，团队在感染控制领域具有丰富经验，其研究方法经伦理委员会审查并公示于医院官网。一、研究背景与意义

碳青霉烯类抗生素作为多重耐药菌的最后防线，其使用率与耐药率呈显著正相关。日本作为全球产金属β-内酰胺酶（MBL）的主要区域，其CRE的流行病学特征具有特殊研究价值。2022年数据显示，日本医疗机构中碳青霉烯类抗生素使用强度（AUD）高达72.3 DDD/100床日，远超WHO推荐的安全阈值。本研究通过分析药物使用密度（AUD）与治疗天数（DOT）的动态变化，旨在揭示抗菌药物使用强度与CRE检出率之间的量化关系。二、研究方法与数据收集

采用多中心回顾性队列研究设计，覆盖2014-2022年间916床综合医院的3,276例住院患者。数据来源包括电子病历系统（记录用药剂量与疗程）、微生物实验室检测系统（CHROMagar mSuper CARBA平板检测）和医院感染控制数据库。关键指标包括：

1. 抗菌药物使用强度：采用WHO定义的DDDs（日剂量）计算AUD（DDD/100床日）和DOT（治疗天数/100床日）

2. 耐药性评估：依据CLSI指南（M100 Ed33）进行药敏试验，特别针对碳青霉烯类（MEM）的MIC≥2μg/mL定义为耐药

3.CRE分型：通过mCIM试验结合Xpert? Carba-R基因检测，区分产酶型（CP-CNSE）与非产酶型（NCP-CNSE）研究团队创新性引入D/d2指标，通过剂量-天数平方比量化低剂量不合理使用，该指标在铜绿假单胞菌耐药监测中已有成功应用。三、主要研究结果

1. 抗菌药物使用趋势（2014Q1-2022Q3）

- 使用强度上升：碳青霉烯类AUD从12.3降至7.4 DDD/100床日，但头孢他啶-阿维巴坦（TZP）使用量增长113%

- 代际用药特征：三代头孢（CRO）使用量增长187%，而第四代（FEP）用量下降42%

- 抗生素使用结构变化：β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如AMP+ sulbactam）使用占比从15%升至38%2. 耐药率动态变化

- 青霉素类：氨苄西林（AMP）耐药率从12%升至29%（p<0.001）

- 头孢菌素类：CRO耐药率从18%升至45%（p=0.0003），CMZ耐药率同步增长至52%

- 碳青霉烯类：MEM耐药率稳定在0.8%，但TZP耐药率从23%升至41%

- 氟喹诺酮类：左氧氟沙星（LVX）耐药率保持稳定（<5%）3. CRE检出率与药物使用关联

- CP-CNSE（产酶型）：与TZP使用强度呈显著正相关（ρ=0.53，p=0.002）

- NCP-CNSE（非产酶型）：与总AUD、CRO及CMZ使用强度均呈强正相关（p<0.001）

- 基因检测显示：85% CP-CNSE携带IMP-1基因，其中62%为肺炎克雷伯菌4. 感染控制干预效果

2017年Q2爆发期间，通过实施以下措施使感染率在3个月内下降：

- 更换含氯消毒剂（接触面积减少47%）

- 推广银离子涂层手卫生设备（使用率从32%提升至89%）

- 改造排水系统（水流速度提升至0.8m/s）四、关键发现与讨论

1. 耐药机制解析

- MBL型耐药：IMP-1酶水解MEM的MIC值中位数达32μg/mL，与MEM使用强度无直接关联

- 产 AmpC β-内酰胺酶：NCP-CNSE对ATM耐药率高达94.2%，提示存在染色体编码型AmpC酶

- 多重耐药机制：62%的NCP-CNSE同时携带ESBL和碳青霉烯酶基因2. 药物使用与耐药的剂量-效应关系

- TZP：每增加1 DDD/100床日，CP-CNSE检出率上升1.8%（95%CI 0.5-3.1）

- CRO：DOT每增加1天，NCP-CNSE检出率上升0.7%（p=0.0042）

- MEM：AUD与DOT呈负相关（ρ=-0.31，p=0.025），提示存在剂量依赖性疗效3. 创新性风险预测模型

通过多变量回归分析建立CRE检出预警模型：

CP-CNSE预测公式：0.495*TZP AUD + 0.483*SAM AUD - 0.387*CRO AUD

NCP-CNSE预测公式：0.378*CRO AUD + 0.35*CMZ AUD

模型解释力（R2）达34.8%-37.1%，优于单因素预测模型4. 医疗管理启示

- 抗生素使用结构优化：需将碳青霉烯类使用占比从当前7.4%降至WHO建议的<2%

- 给药方案改进：MEM单次剂量应≥2g（现行标准为1.5g），DOT应控制在7天以内

- 阻断耐药传播的关键点：

* 手卫生依从度与CRE检出率呈负相关（ρ=-0.41，p=0.003）

* 设备消毒频率与NCP-CNSE检出率呈正相关（p=0.017）五、局限性与改进方向

1. 数据来源限制：未纳入门诊及院外数据，可能低估真实使用强度

2. 机制研究不足：未检测AmpC酶活性及外膜蛋白表达水平

3. 干预措施验证：缺乏随机对照试验数据支持感染控制方案有效性研究团队建议建立三级监测体系：

- 一级监测：每月审计各科室AUD值，设定头孢菌素类≤15 DDD/100床日

- 二级预警：当MEM/DOT>2时触发碳青霉烯类使用审查

- 三级干预：CP-CNSE检出率连续3个月超过0.5/10k时启动应急响应该研究为WHO提出的"Antimicrobial Resistance Stewardship 2030"行动计划提供了重要数据支撑，特别是建立了亚洲首个基于临床数据的CRE风险预测模型。研究证实，通过精准控制头孢他啶使用强度（目标值<8 DDD/100床日）和优化碳青霉烯类给药方案，可使CRE检出率降低40%-60%。这些发现已被纳入日本2023版《抗菌药物管理指南》，对全球医疗机构具有重要参考价值。