钯(II)配合物作为VEGFR-2抑制剂的计算与生物学评估：一项分子对接、动力学及细胞毒性研究

《Inorganic Chemistry Communications》：Computational and biological evaluation of palladium(II) complexes as VEGFR-2 inhibitors: a molecular docking, dynamics, and cytotoxicity study

基于硫代semicarbazone配体的钯(II)配合物合成及其对VEGFR-2抑制机制的量子化学与分子动力学研究。采用光谱和X射线单晶表征确定结构，通过分子对接和MD模拟发现colig配体结合能最优化（-106.282 kJ/mol），comp1因静电锚定（ASP1044）和范德华作用稳定，但comp2、3柔性较高。MTT实验显示所有配合物细胞毒性低（IC50＞50 μM），comp1兼具高动态稳定性与低毒性，为新型抗肿瘤药物开发提供依据。

　　
本研究聚焦于开发新型Palladium(II)配合物及其对肿瘤关键靶点血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的抑制作用。研究团队通过优化配体结构，成功合成了三个具有不同取代基的Palladium(II)配合物（comp1-3），并系统性地评估了其药理特性与作用机制。

在分子设计方面，研究者基于硫代甲酰基二嗪酮（thiosemicarbazone）母核进行功能化改造。通过引入甲基（CH?）、三氟甲基（CF?）和噻吩基团，构建了三种结构差异显著的配体（colig为母体配体）。这种设计策略既保持了配体与金属中心的有效配位能力，又通过空间位阻和电子效应调控分子的生物活性。

结构表征部分采用了多种先进技术手段。红外光谱（IR）和核磁共振氢谱（1H NMR）确认了配体的官能团结构，单晶X射线衍射（XRD）进一步验证了配合物的晶体结构。值得注意的是，通过晶体学分析发现，配体中的硫原子与Palladium(II)中心形成稳定的五元环螯合结构，这种特征性配位模式为后续计算研究奠定了基础。

在计算生物学研究方面，研究团队建立了多维度的评估体系。首先运用分子对接技术，基于PDB:3CJG数据库的VEGFR-2三维结构，对colig及三个配合物进行了受体结合位点的精准模拟。结果显示，colig展现出-106.282 kJ/mol的最低结合自由能，显著优于其他衍生物。这一现象可能源于其分子刚性较高，能够更好地匹配受体活性口袋的构象。

分子动力学（MD）模拟进一步揭示了配合物与受体相互作用的动态特征。研究数据显示，colig和comp1表现出较低的均方根偏差（RMSD）和均方根末端振幅（RMSF），表明两者与受体的结合具有更高的稳定性。特别是comp1，其与受体形成稳定的共价键，同时通过静电作用与天冬氨酸残基（ASP1044）产生协同作用。这种双机制结合模式（van der Waals作用+静电锚定）为理解Palladium配合物的高效抑制提供了理论依据。

实验验证部分采用MTT法评估了细胞毒性。所有测试样品的半数抑制浓度（IC??）均大于50 μM，表明其具有较好的生物相容性。这一结果与理论计算相吻合，因为配合物中的有机基团（如CF?）能有效降低金属毒性，同时保持足够的亲脂性以穿透细胞膜。

研究创新性地将计算模拟与实验验证相结合。通过对比分析发现，母体配体colig虽然结合自由能最优，但其分子柔顺性较低；而comp1在保持良好结合力的同时，表现出适度的构象适应性。这种平衡特性可能源于配体中三氟甲基的空间位阻效应，既维持了刚性骨架，又允许必要的构象微调。

该成果为金属配合物药物设计提供了新范式。研究证实，配体的取代基类型不仅影响与受体结合的亲和力，还会显著改变复合物的动态稳定性。特别是三氟甲基的引入，在保持配位能力的同时，通过C-F键的强吸电子效应增强了与受体残基的静电相互作用。这种结构-活性关系（SAR）的明确揭示，为后续优化药物分子提供了关键靶点。

研究还系统总结了Palladium(II)配合物抑制VEGFR-2的潜在机制。通过对接位点的残基能量分解分析，发现关键结合区域（包括ASP1044、GLU1047等残基）对配体的电子分布具有高度敏感性。这种发现为开发新一代靶向抑制剂提供了结构基础，特别是通过调整配体取代基的位置和种类，可能实现更优的体内代谢特性和组织选择性。

在产业化应用层面，研究团队特别关注候选化合物的安全性。虽然所有样品均表现出较低毒性，但comp1因其独特的双作用机制（刚性骨架+动态适应），在药代动力学模拟中显示出更长的半衰期（数据未直接提供，但通过结合自由能和动态稳定性推论）。这种特性使其在临床前研究阶段更具优势。

研究还建立了完整的数据库支持体系。通过英国剑桥晶体学数据中心（CCDC）公开了三个配合物的晶体结构数据（编号2334591-2334593），为后续的体内实验和结构生物学研究提供了标准化数据源。这种开放科学的态度，有助于推动该领域的合作研究。

最后，研究团队在作者贡献方面体现了严谨的科学态度。通讯作者Tuncay Karakurt负责整体架构和软件开发，Bü?ra Kaya主导实验设计与数据分析，Elif Avcu Alt?parmak在合成工艺和结构表征方面做出重要贡献。这种多学科协作模式，为复杂生物靶点的药物研发提供了组织保障。

该研究的重要启示在于：金属配合物的药效不仅取决于配位能力，更需综合评估分子刚性与柔顺性的平衡。comp1的成功案例证明，通过精准的配体功能化，可以在保持高效抑制力的同时，显著提升候选药物的生物相容性。这种多靶点协同作用机制，为克服传统化疗药物的耐药性问题提供了新思路。

未来研究可沿三个方向延伸：首先，探索不同取代基组合对抑制活性的影响规律；其次，结合蛋白质组学技术解析VEGFR-2抑制通路的关键节点；最后，开展体内药效学实验验证候选药物的肿瘤微环境靶向能力。这些拓展将有助于将理论成果转化为实际治疗应用。