急性冠状动脉综合征患者和家族性高胆固醇血症患者的冠状动脉斑块中巨噬细胞活性增强

《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》：Increased macrophage activity in coronary plaques in patients with acute coronary syndrome and familial hypercholesterolemia

FH患者急性冠脉综合征中 culprit和非culprit斑块形态学特征研究。发现FH组culprit斑块脂质丰富斑块比例较高，非culprit斑块巨噬细胞浸润及分层斑块发生率显著高于非FH组，提示FH状态通过促进斑块炎症和修复异常增加心血管事件复发风险。

　　### 家族性高胆固醇血症患者急性冠脉综合征中冠状动脉斑块的形态学特征分析

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种常见的遗传性代谢疾病，其特点是患者从出生起就长期暴露于高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而显著增加冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease, CAD）的风险。FH患者的冠状动脉事件，如急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS），往往发生在更年轻的人群中，且复发风险远高于非FH患者。因此，了解FH患者冠状动脉斑块的形态学特征，特别是斑块中巨噬细胞的存在及其活动状态，对于制定更有效的预防和治疗策略具有重要意义。

本研究通过使用光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）技术，对259名接受经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）的ACS患者进行了分析，其中23名（8.9%）被临床诊断为FH。研究的主要目的是探讨FH患者在责任斑块（culprit plaques）和非责任斑块（non-culprit plaques）中的斑块形态学差异，包括巨噬细胞的存在及其活动强度。OCT作为一种高分辨率的冠状动脉成像技术，能够提供关于斑块结构的详细信息，包括脂质含量、胆固醇晶体、巨噬细胞分布以及斑块的分层结构等。这些特征与心血管事件的发生和发展密切相关。

#### FH患者的临床特征

研究结果显示，FH患者与非FH患者在一些关键的临床指标上存在显著差异。首先，FH患者的高脂血症患病率明显高于非FH患者（73.9% vs. 47.4%，p=0.017）。其次，FH患者的LDL-C水平显著升高（186.0 [108.0, 201.0] vs. 120.0 [95.5, 142.5] mg/dL，p<0.001），而血清肌酐水平（0.82 [0.66, 0.94] vs. 0.94 [0.77, 1.13] mg/dL，p=0.015）和估算肾小球滤过率（eGFR，71 [61, 81] vs. 60 [46, 74] mL/min/1.73m2，p=0.005）则显著降低。这些结果提示，FH不仅影响血脂水平，还可能对肾脏功能产生负面影响，进而影响心血管系统的整体健康。

此外，研究还发现，FH患者的高血压、糖尿病和慢性肾病（CKD）患病率也存在一定程度的差异，但这些差异在统计学上并未达到显著水平。这表明，虽然FH与多种代谢异常有关，但其对其他心血管危险因素的影响可能不如对血脂的影响那么直接和显著。值得注意的是，FH患者在PCI术前的血脂水平较高，而血清肌酐和eGFR水平较低，这可能与FH患者普遍存在的血管炎症和代谢紊乱有关。

#### 责任斑块的OCT分析

在责任斑块方面，FH患者表现出更高的脂质斑块（lipid-rich plaque）患病率（78.3% vs. 52.6%，p=0.026）以及更大的脂质最大弧度（360 [335, 360] vs. 360 [249, 360] 度，p=0.031）。此外，FH患者中胆固醇晶体（cholesterol crystals）的患病率也显著高于非FH患者（39.1% vs. 16.9%，p=0.021）。这些发现表明，FH患者在责任斑块中存在更多的不稳定斑块特征，这可能与其较高的心血管事件风险相关。

研究还发现，FH患者中斑块破裂的发生率呈现上升趋势（65.2% vs. 44.5%），而斑块侵蚀和钙化结节的发生率则相对较低。这些结果进一步支持了FH患者更容易发生急性冠脉事件的观点。脂质斑块和胆固醇晶体的存在，以及它们的更大覆盖范围，可能共同导致了FH患者斑块的不稳定性，从而增加了血栓形成和心血管事件的风险。

#### 非责任斑块的OCT分析

在非责任斑块方面，FH患者的巨噬细胞存在率显著高于非FH患者（71.4% vs. 42.0%，p=0.046），并且巨噬细胞活动等级≥2的斑块比例也更高（42.9% vs. 16.0%，p=0.021）。此外，FH患者中分层斑块（layered plaques）的比例显著增加（78.6% vs. 37.8%，p=0.008）。这些结果表明，FH患者不仅在责任斑块中存在更多的不稳定性特征，其非责任斑块也表现出类似的病理特征，这可能解释了FH患者即使在治疗后仍面临较高的复发风险。

分层斑块通常被认为是由于局部血栓形成后的修复过程所致，尤其是在无症状的斑块破裂或斑块侵蚀之后。在FH患者中，这种分层现象的高发率可能与长期的高LDL-C暴露和慢性血管炎症有关。反复的斑块破裂和修复过程可能导致冠状动脉腔的逐渐狭窄，从而增加心血管事件的风险。此外，巨噬细胞的活动可能在这一过程中起到关键作用，因为它们能够分泌基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）并表达组织因子，这些因素都会削弱斑块纤维帽的稳定性，促进血栓形成。

#### FH与斑块不稳定性之间的关系

研究还探讨了FH与斑块不稳定性之间的潜在机制。尽管在单变量分析中，FH状态与巨噬细胞活动之间存在统计学意义上的趋势关联（OR=2.79，95% CI 0.75–12.10，p=0.127），但在多变量分析中，这一关联并未达到显著水平。然而，这种趋势仍然支持了FH可能通过炎症机制影响斑块稳定性。此外，FH与分层斑块之间的关联在多变量分析中达到了显著水平（OR=6.51，95% CI 1.61–34.20，p=0.008），这表明FH患者在非责任斑块中更易形成分层结构，可能与反复的斑块破裂和修复有关。

这种现象可能与FH患者体内长期的高LDL-C水平有关。高LDL-C不仅会导致脂质在血管壁上的积累，还可能持续激活巨噬细胞，引发慢性炎症反应。这种炎症反应可能导致斑块纤维帽的薄弱，进而增加斑块破裂的风险。同时，反复的斑块破裂和修复过程可能形成分层斑块，这种结构的形成不仅影响斑块的稳定性，还可能促进血栓的形成和血管狭窄的进展。

#### 临床意义与未来研究方向

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，它强调了在FH患者中，非责任斑块的不稳定性可能同样值得关注。尽管非责任斑块通常被认为是“无害”的，但它们的存在可能预示着未来的冠状动脉事件。因此，在FH患者的管理中，不仅要关注责任斑块的治疗，还应加强对非责任斑块的监测。

其次，研究结果提示，针对FH患者的炎症调控可能成为降低心血管事件复发风险的新策略。目前，FH的治疗主要依赖于他汀类药物和其他降脂疗法，但这些疗法可能无法完全解决斑块的不稳定性问题。因此，结合抗炎治疗，如使用抗炎药物或新型的炎症调控策略，可能为FH患者提供额外的保护。

此外，本研究还强调了OCT在评估FH患者斑块不稳定性方面的价值。作为一种高分辨率的成像技术，OCT能够清晰地显示斑块的结构特征，如脂质含量、胆固醇晶体、巨噬细胞分布和分层结构等。这些信息对于判断斑块的稳定性、预测心血管事件的发生以及指导治疗决策具有重要意义。

#### 研究的局限性

尽管本研究提供了有价值的见解，但仍存在一些局限性。首先，研究是一项回顾性研究，仅在单一中心进行，这可能引入选择偏差。其次，研究未详细记录他汀类药物的类型、剂量和治疗持续时间，这可能影响对斑块稳定性的评估。第三，FH的诊断未采用基因检测方法，这可能导致部分患者被误诊或漏诊。最后，FH患者的数量相对较少，这限制了统计分析的效力，尤其是在评估巨噬细胞活动时，由于样本量较小，可能导致模型不稳定和置信区间较宽。

因此，研究结果应被视为探索性的，并为进一步的研究提供了方向。未来的研究应采用前瞻性设计，扩大样本量，并结合基因检测和更详细的治疗信息，以更全面地评估FH患者斑块不稳定性与心血管事件之间的关系。此外，纵向OCT研究可能有助于更准确地判断分层斑块是否代表修复后的破裂或慢性炎症重塑。

#### 总结

综上所述，FH患者在急性冠脉综合征中表现出更广泛的冠状动脉斑块不稳定性特征，包括责任斑块中的脂质斑块、胆固醇晶体和斑块破裂，以及非责任斑块中的巨噬细胞活动和分层结构。这些特征可能共同导致FH患者较高的心血管事件复发风险。因此，在临床实践中，应加强对FH患者的早期诊断和个体化管理，特别是在冠状动脉事件发生后，需进一步评估其非责任斑块的不稳定性。同时，结合先进的成像技术如OCT，能够更精确地识别和监测这些高风险斑块，从而为制定更有效的预防和治疗策略提供依据。未来的研究应进一步探索FH患者的炎症机制及其与斑块不稳定性之间的关系，以期找到更有效的干预手段。