镍催化环丙烯的高非对映与对映选择性氢氨羰基化和氢羧基化反应：手性环丙基酰胺与羧酸的高效合成新策略

《Nature Communications》：Nickel-catalyzed highly diastereo- and enantioselective hydroaminocarbonylation and hydrocarboxylation of cyclopropenes

本研究报道了一种温和的镍催化不对称氢氨羰基化/氢羧基化反应，成功解决了环丙烯直接转化为手性环丙基伯酰胺、仲/叔酰胺及羧酸的合成难题。作者利用廉价NH4OAc替代气态氨，在1 atm CO条件下实现了高立体选择性转化，并拓展至H2O为亲核试剂的羧酸合成。该策略具有条件温和、底物普适性广、立体选择性优异（ee高达99%）等特点，为Levomilnacipran等药物分子提供了高效合成路径。

　　

在药物化学领域，环丙烷结构因其独特的刚性和代谢稳定性成为优势骨架，而酰胺与羧酸基团则是生物活性分子中最常见的药效团。将手性酰胺精准引入环丙烷框架能显著提升药物活性，例如抗菌药Cilastatin和抗抑郁药Levomilnacipran均含有该结构单元。然而，通过不对称氢氨羰基化反应直接合成手性环丙基酰胺长期面临挑战：现有钯/铜催化体系需高压CO、保护基修饰或昂贵硅烷试剂，且从未实现常温压下伯酰胺的合成。

近日，《Nature Communications》发表的一项研究突破了这一瓶颈。中国科学技术大学黄汉民团队开发了镍催化环丙烯的不对称氢氨羰基化与氢羧基化反应，在1个大气压的一氧化碳条件下，以廉价醋酸铵替代危险的气态氨，成功合成了结构多样的手性环丙基伯酰胺、仲酰胺、叔酰胺及羧酸。该反应条件温和，对多种官能团耐受性良好，且能以>20:1的非对映选择性和高达99%的对映选择性获得目标产物。

研究团队通过系统性条件优化，发现以二价镍（Ni(COD)₂）为催化剂前体，手性膦-噁唑啉配体L7（含二茂铁骨架）为关键手性源，四氢呋喃为溶剂，60℃反应24小时可实现最优催化效果。机理研究表明，反应通过镍氢物种（Ni-H）对环丙烯的双键进行顺式加成，经历烷基镍中间体、一氧化碳插入形成酰基镍中间体，最后经亲核取代完成转化。

反应条件优化

以(1-甲基环丙烯-1-基)苯为模型底物，对比Synphos（L1）、Duphos（L2）等常见手性配体后，最终筛选出P,N-配体L7可使伯酰胺产率达85%，对映选择性达98%。增加醋酸（10 mol%）可促进有机胺参与的反应，而 deuterium标记实验证实了Ni-H对双键的syn式加成路径。

底物普适性研究

环丙烯的苯环邻、间、对位取代基（卤素、烷基、酯基等）均能良好兼容，产物3-13的收率达71-86%，ee值94-99%。杂环取代的环丙烯（呋喃、噻吩、吡啶）可生成22-24（收率65-70%，ee97-99%）。螺环环丙烯（26-28）与3-单取代环丙烯（29）也成功转化。使用芳香/脂肪伯胺时，仲酰胺30-39的ee值达96-99%；环状仲胺则生成叔酰胺40-46（ee95-99%）。以水为亲核试剂时，羧酸47-53的收率为54-73%，ee值91-99%。

合成应用

克级规模合成ent-20（1.8 g, 70%收率, 98% ee）后，经环化、硼烷还原、Boc保护/脱保护等步骤，高效构建了抗抑郁药Levomilnacipran（59，98% ee）和镇痛药Bicifadine（61，99% ee）。该路线是目前报道的最高对映选择性合成策略。

机理研究

自由基捕获剂BHT未抑制反应，而醋酸或二苯基硅烷可促进镍氢物种生成。高分辨质谱（HRMS）检测到烷基镍中间体C与酰基镍中间体D，证实了“Ni-H加成→CO插入→亲核取代”的催化循环。

该工作首次实现了镍催化下环丙烯的高效不对称氢氨羰基化/氢羧基化反应，突破了传统方法对高压设备与保护基的依赖。其核心价值在于将廉价镍催化剂与手性配体结合，在常温压下实现了药物分子关键手性中间体的绿色合成，为环丙烷类药物的开发提供了新范式。