新型取代的1,1′-联苯化合物作为胰高血糖素受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Substituted 1,1′-Biphenyl Compounds as Glucagon Receptor Agonists for Treating Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity

新型取代的1,1'-二苯基化合物作为胰高血糖素受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖，并涉及药物组合物制备及治疗方法。

　　

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本文提供了新型的取代1,1′-联苯化合物作为胰高血糖素受体激动剂，这些化合物用于治疗2型糖尿病和肥胖症的药物组合物，以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

作为胰高血糖素受体激动剂的取代1,1′-联苯化合物

专利公布编号

WO 2025/222000 A1

网址

https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2025222000&_cid=P12-MHSKBS-95808-1

公布日期

2025年10月23日

优先权申请

US 63/636,132 和 US 63/757,356

优先权日期

2024年4月19日和2025年2月12日

发明人

Anthony, S. M.; Buchanan, T. L.; Conner, S. E.; Coronado, J. N.; Green, S. J.; Knapp, R. R.; Lee, J.; Lineswala, J. P.; Liu, T.; Orizu, I.; Ronchi, E.; Salahi, F.; Schempp, T. T.; Thapa, B.; Toledo Escribano, M. A.

受让人公司

Eli Lilly and Company, USA

疾病领域

2型糖尿病和肥胖症

生物靶点

胰高血糖素受体

概述

2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的90%。T2DM的特点是由于胰岛素抵抗导致的高血糖水平。目前T2DM的标准治疗方法包括饮食和锻炼，以及使用口服和注射药物，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽受体激动剂（GIP RA）。T2DM的主要风险因素之一是肥胖或超重。

胰高血糖素是一种由胰腺细胞分泌到肝门静脉中的29个氨基酸组成的肽，这使得肝脏暴露于比非肝脏组织更高的该激素水平。调节胰高血糖素受体在T2DM和肥胖症的治疗中起着重要作用。

本申请描述了一系列新型的取代1,1′-联苯化合物作为胰高血糖素受体激动剂，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。此外，本申请还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方法。

定义

R_A1, R_A2, R_A3 和 R_A4 = H, C₁–C₁₀烷基, 卤素, C₁–C₁₀烷氧基, ?NR_aR_b, CN, ?O–C₃–C₁₀环烷基, oxo, ?C(O)NH₂, C₃–C₁₀环烷基以及含有1至3个杂原子（选自N、O和S）的5至10元杂芳基；

R₁ = 含有1至3个杂原子（选自N、O和S）的5至10元杂环，含有1至3个杂原子（选自N、O和S）的5至10元杂芳基, ?NR_cR_f, C₁–C₁₀烷基, ?SO₂NH₂, ?C(O)NH₂, ?C(O)OH, H 和 C₁–C₁₀烷氧基；

R₂ 和 R₃ = H, C₁–C₁₀烷基, ?O–R_c, ?C(O)–R_d 和 卤素；

R₄, R_4′, R₅ 和 R_5′ = H, C₁–C₁₀烷基, C₃–C₁₀环烷基 和 卤素；

R₆ = 芳基, 含有1至3个杂原子（选自N、O和S）的5至10元杂芳基，以及含有1至3个杂原子（选自N、O和S）的5至10元杂环；

R₇ = H, C₁–C₁₀烷基 和 卤素。

关键结构

生物测定

使用HEK293克隆细胞系进行了人胰高血糖素（hGCG）受体（GCGR）功能活性测定。本申请中描述的化合物被测试了其抑制GCGR的能力。GCGR的EC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表列出了经过GCGR抑制测试的代表性化合物。从测试代表性样本中获得的生物数据如下表所示。

权利要求

总权利要求：32项

化合物权利要求：30项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：1项

近期综述文章

参见参考文献 (1?6)。