**闪现：利用光遗传学工具在体内定向实现蛋白质降解**

《ACS Synthetic Biology》：FLASH-AWAY: Intrabody-Directed Targeting of Optogenetic Tools for Protein Degradation

蛋白稳态维持对细胞健康至关重要，异常蛋白积累与癌症等疾病相关。当前基因编辑和分子工具在时空精准性及已合成蛋白清除方面存在局限。本研究开发新型光遗传学工具Flash-Away，通过整合TRIM21 RING域的光响应泛素化能力与特异性内抗体靶向机制，实现蓝光诱导的快速精准蛋白降解。实验成功应用于肌动蛋白、MLKL及α-标签蛋白等不同靶标，为生理条件下特定蛋白功能研究及临床转化提供创新平台。

　　

蛋白质稳态（proteostasis）对于细胞内蛋白质的正常功能至关重要。异常蛋白质（如受损、错误折叠或聚集的蛋白质）的积累与许多疾病（包括癌症）有关。因此，维持蛋白质稳态对细胞健康极为重要。目前，用于调节蛋白质稳态的遗传学方法（如RNA干扰和CRISPR敲除）在空间和时间精度上存在不足，且不适用于清除已经合成的蛋白质。同样，PROTACs和分子胶等分子工具在药物设计和发现方面也面临挑战。为了直接控制细胞内的目标蛋白质降解，我们开发了一种基于内体的光遗传学工具箱——Flash-Away。Flash-Away结合了TRIM21的RING结构域对光响应的泛素化活性以实现蛋白质降解，并通过特定的内体实现精准靶向。在蓝光照射下，Flash-Away能够快速、有针对性地降解选定的蛋白质。这一多功能性已在多种蛋白质目标上得到验证，包括肌动蛋白（actin）、MLKL以及带有ALFA标签的融合蛋白。这种创新的光诱导蛋白质降解系统为研究特定蛋白质在生理环境中的功能提供了强有力的方法。此外，Flash-Away还为临床转化研究和精准医疗干预带来了潜在机会，推动了精准医学的发展。