2-脱氧-D-葡萄糖作为慢性湿疹的HK2抑制剂：从生物信息学发现到动物实验验证

《International Journal of Dermatology and Venereology》：2-Deoxy-D-glucose as an HK2 inhibitor for chronic eczema: From bioinformatics discovery to animal validation

慢性湿疹（CE）基因差异表达分析及2-脱氧-D-葡萄糖治疗研究揭示94个差异基因，涉及IL-17、S. aureus感染及雌激素信号通路。通过蛋白互作网络和连接地图谱分析，发现2-脱氧-D-葡萄糖可显著减轻小鼠耳部炎症厚度（P<0.001）、降低TNF-α（1,208±39.92→1,040.44±36.92 ng/L）、IL-6（179.81±7.13→153.44±5.95 pg/mL）、IFN-γ（1,225.58±52.72→1,028.29±55.23 ng/L），同时提升IL-4表达，并通过抑制ENO2和HK2蛋白表达发挥作用。

　　```section>

摘要 通俗语言总结

---

目的：

慢性湿疹（CE）的特点是皮肤干燥、瘙痒，但其发病机制尚不清楚。本研究旨在确定与慢性湿疹发病相关的关键基因及潜在的治疗药物。

方法：

选择来自Gene Expression Omnibus数据库的临床微阵列数据集GSE63741，以识别慢性湿疹中差异表达的基因（DEGs）。通过基因本体论（Gene Ontology）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）以及基因集富集分析（Gene set enrichment analysis）来探究这些差异表达基因之间的关系，并利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络。通过连接性图谱（Connectivity Map, CMap）分析筛选候选化合物。使用二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene）诱导慢性湿疹模型小鼠进行疗效评估。通过免疫组化技术检测小鼠耳部组织中的白细胞介素（IL-4）和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平，以及血清中的TNF-α、IL-4、IL-6和IFN-γ水平。Western blotting技术用于检测Enolase 2（ENO2）和Hexokinase II（HK2）的表达情况。单因素方差分析（one-way ANOVA）显示各组之间存在显著差异，随后通过Tukey事后检验进行成对比较。

结果：

共鉴定出94个差异表达基因，其中48个基因上调，46个基因下调。京都基因与基因组百科全书通路分析表明，这些差异表达基因主要受IL-17、金黄色葡萄球菌感染和雌激素信号通路的影响。蛋白质-蛋白质相互作用网络包含30个核心基因、586条边和79个节点。基因集富集分析显示，这些差异表达基因主要参与与IL-2、IL-6、干扰素（IFN）-γ和IFN-α相关的信号通路。连接性图谱分析发现2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可能具有治疗慢性湿疹的作用。在疗效评估中，接受2-DG治疗的小鼠的表皮厚度和炎症细胞浸润显著降低，右耳重量也有所减轻，且这种效果具有剂量依赖性。此外，2-DG通过抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ的表达发挥抗炎作用（模型组与4% 2-DG组相比：TNF-α为1,208 ± 39.92 ng/L vs 1,040.44 ± 36.92 ng/L；IL-6为179.81 pg/mL vs 153.44 ± 5.95 pg/mL；IFN-γ为1,225.58 ± 52.72 ng/L vs 1,028.29 ± 55.23 ng/L，所有P值均<0.001）。同时，2-DG还能增加耳部组织和血清中的IL-4表达水平（模型组与4% 2-DG组相比：IL-4为135.45 ± 12.21 pg/mL vs 227.42 ± 8.44 pg/mL，P<0.001）。2-DG还降低了耳部组织中ENO2（模型组与4% 2-DG组相比：ENO2为0.99 ± 0.16 vs 1.55 ± 0.02，P<0.001）和HK2（模型组与4% 2-DG组相比：HK2为1.97 ± 0.22 vs 2.37 ± 0.06，P=0.024）的蛋白表达。

结论：

本研究通过生物信息学分析揭示了慢性湿疹的关键基因网络和核心通路，并证实了糖酵解抑制剂2-DG通过调节小鼠模型中的炎症因子和代谢酶表达显著缓解了慢性湿疹症状，为进一步深入理解其发病机制和治疗策略的开发提供了基础。

通俗语言总结：本研究探讨了慢性湿疹（CE）的遗传基础，并发现了潜在的治疗方法。研究人员分析了临床数据集，发现了与慢性湿疹相关的94个差异表达基因，包括48个上调基因和46个下调基因，这些基因参与了IL-17、金黄色葡萄球菌感染和雌激素信号通路等通路。蛋白质相互作用网络突出了关键基因，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）被证明是一种有前景的治疗药物。在小鼠模型中，2-DG减少了皮肤炎症和厚度，降低了促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达，同时增加了IL-4的表达水平，并改变了代谢酶的水平。这些发现表明2-DG可能是一种有效的慢性湿疹治疗方法，有助于理解其遗传机制和潜在的治疗策略。

```