KRAS突变如何损害内在的GTP水解作用：实验与计算研究

《Journal of Chemical Information and Modeling》：How KRAS Mutations Impair Intrinsic GTP Hydrolysis: Experimental and Computational Investigations

KRAS突变通过破坏GTP水解所需的水分子定位影响酶活性，实验与计算结合发现Q61H、G12V、G12R突变分别使水解效率降低7、9、20倍以上，而G12A等突变影响较小，为开发靶向活性KRAS的小分子抑制剂提供新机制。

　　

致癌性KRAS突变会阻碍GTP的水解过程，增加活性GTP结合态的KRAS蛋白数量，从而导致癌细胞在无需生长因子的情况下持续增殖和存活。尽管小分子抑制剂在KRASG12C癌症的治疗中取得了显著成效，但许多这类抑制剂更倾向于与处于非活性状态（与GDP结合）的突变型KRAS结合，而后者由于GTP水解速率较慢而难以被有效利用。深入理解KRAS突变如何影响GTP的水解机制对于开发更有效的小分子治疗药物至关重要。在本研究中，我们采用了实验和计算方法来探究最重要的致癌突变对GTP水解过程的具体影响。结果发现，Q61H、G12V和G12R突变分别使GTP的水解能力降低了约7倍、9倍和20倍以上，而G12A、G12C、G12D和G13D突变的影响则相对较小。基于机制分析，我们认为KRAS突变通过破坏亲核水分子与GTP之间的相互作用（这些相互作用是亲核攻击发生的前提）来阻碍GTP的水解。这些研究结果不仅有助于小分子抑制剂的设计，也有助于其他治疗策略的进展，例如通过恢复GTP的水解功能来治疗相关疾病。