小分子稳定剂对P53 Y220C变体别构调控的机制学研究

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Mechanistic Insights into the Allosteric Regulation of P53 Y220C by Small-Molecule Stabilizers

p53 Y220C突变导致结构不稳定和功能异常，两种近结构小分子稳定剂活性差异显著。分子动力学模拟和相互作用网络分析表明，高活性稳定剂通过多层面机制（突变体口袋结合、疏水核心重建、分子内信号重激活）恢复突变p53的协同网络和DNA结合能力，提出基于突变适配锚定和 allosteric网络修复的药物设计新策略。

　　

p53 Y220C突变是一个常见的热点变异，它会导致蛋白质结构局部展开并引发远距离的功能紊乱，从而削弱其作为肿瘤抑制因子的作用。尽管针对这一突变的小分子稳定剂显示出一定的治疗潜力，但其背后的别构调控机制仍不明确。在这项研究中，我们探讨了两种结构几乎相同但活性相差超过60倍的p53 Y220C稳定剂，以此来剖析它们疗效差异的结构基础。通过微秒级别的分子动力学模拟和残基相互作用网络分析，我们发现活性更强的化合物不仅能与突变引起的空腔结合，还能通过重新连接被突变破坏的关键别构通讯通路，恢复蛋白质的长距离协同作用以及与DNA的结合能力。我们的研究揭示了一种多层次的别构修复机制，包括动态口袋的参与、疏水核心的重建以及分子内信号的重新激活。这些发现超越了传统的结合亲和力解释，强调了在突变p53中网络层面构象调控的重要性。这项工作为理性设计稳定剂提供了机制基础，提出了一种以恢复别构网络和适应突变为核心的新策略。这对于针对那些传统上被认为“无法成药”的构象不稳定转录因子具有更广泛的应用价值。