HIV-1包膜糖蛋白与膜相互作用区域的结构异质性

《Journal of the American Chemical Society》：Structural Heterogeneity of the Membrane-Interacting Region of the HIV-1 Envelope Glycoprotein

HIV-1 env蛋白三聚体中的gp41膜交互域通过分子动力学模拟发现，其C末端域（CTD）与膜磷脂酰肌醇（PIP2）存在特异性相互作用，导致细胞膜叶层中PIP2富集和脂质排列重构，同时AI机器学习分析揭示MPER-TMD域具有螺旋束和延伸螺旋双重构象，其柔性可能促进膜融合晚期阶段的构象调整。

　　

HIV-1包膜糖蛋白（Env）三聚体（gp120/gp41）₃构成了关键的包膜刺突结构，同时也是中和抗体的作用靶点。gp41糖蛋白负责介导病毒膜与宿主细胞膜的融合。gp41的膜相互作用域包括：高度保守的膜近端外部区域（MPER），其中包含广谱中和抗体的结合位点；跨膜结构域（TMD），它将Env固定在膜上并促进三聚体的形成；以及胞质尾部（CT）结构域，该结构域在Env向HIV-1组装部位的运输过程中起着重要作用。先前的实验研究已经详细描述了gp41 C末端结构域的特性，但这些研究报道了MPER和TMD的不同构象状态。在本研究中，我们利用全原子分子动力学模拟技术，探讨了gp41在HIV-1模拟膜双层结构中的膜相互作用域的结构与功能。研究发现，CT结构域中的基本氨基酸残基能够与PIP2发生有利相互作用，导致脂质发生侧向分离，并使PIP2在CT结构域周围的细胞膜层中积聚。此外，基于人工智能（AI）机器学习技术的分析结果表明，MPER-TMD具有多种构象状态，这与之前的实验观察结果一致。MPER-TMD既可以采用螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix）构象，也可以采用伸展的螺旋构象。我们认为，MPER以及TMD N端区域的固有灵活性在促进膜融合的后期阶段中起着关键作用。