铜催化的氮杂环丁烷类化合物的对映选择性分子内及分子间不对称化反应（涉及碳亲核试剂的参与）

《Journal of the American Chemical Society》：Copper-Catalyzed Enantioselective Intra- and Intermolecular Desymmetrization of Azetidiniums by Carbon Nucleophiles

铜催化azetidinium盐不对称环开反应构建多取代杂环化合物，拓展至分子间C-C键形成合成高值鸟氨酸衍生物，DFT揭示立体决速步。

　　
本文报道了一种基于铜催化的新型不对称合成策略，重点展示了两种创新反应体系的应用及其立体化学控制机制。研究团队首次实现了过渡金属催化下三环氮杂环（如四氢吡喃和哌啶）的异构体选择性开环反应，并进一步拓展到分子间C–C键形成反应，为复杂生物活性分子的合成提供了高效途径。

在不对称内酯开环反应方面，研究采用铜盐（如Cu(TFA)?·H?O）与ferrocene-基双齿磷氧配体（L9）的协同催化体系。通过优化反应条件，发现以Cs?CO?为碱、叔丁醇为添加剂时，反应效率最高，可达78-92%的产率与立体选择性。该体系的关键创新在于实现了四个关键步骤的同步进行：1）铜催化的硼化反应；2）β-硼化酮的氧化；3）内酯环的逆Diels-Alder开环；4）新的C–C键的形成。这种多步骤耦合反应使产物同时生成三个新立体中心和一个新碳碳键，显著提高了合成效率。

实验通过对比不同立体构型的亚胺醚底物（1a）发现，无论是顺式还是反式异构体，最终产物都能保持稳定的立体选择性（ee达92%）。这表明铜催化体系对亚胺醚环构型具有高度适应性。进一步研究表明，铜盐催化剂与配体的协同作用诱导了手性空间排列，使亲核试剂从特定方位进攻亚胺醚环，从而控制产物立体构型。这种立体化学的精准控制为复杂药物分子的构建奠定了基础。

在反应机理方面，研究团队通过对照实验揭示了关键步骤：1）铜催化硼化反应的立体选择性决定了最终产物的绝对构型；2）配体与铜中心的配位模式影响中间体的稳定性；3）溶剂效应和添加剂的极性调节对反应路径选择起关键作用。DFT计算进一步证实，过渡态中配体空间位阻效应与电子效应共同作用，形成最优进攻路径。计算显示，优势过渡态（S-TSA）与次优路径（R-TSA）的能量差达1.8 kcal/mol，这与实验观测的ee值高度吻合。

该催化体系展现出广泛的底物适应性。在内酯合成部分，研究成功将芳香酮、杂环酮等不同取代基的亚胺醚底物引入反应体系，包括spirobicyclic、硫代等特殊结构。通过调整配体结构（如L9的配位原子数目和空间位阻），可获得不同立体控制效果。特别值得注意的是，当底物中存在大体积取代基时，叔丁醇添加剂的加入可使产率提升15-20%，这可能与溶剂化效应和空间位阻缓解有关。

在分子间反应扩展方面，研究团队创新性地将铜催化体系应用于亚胺酯与亚胺盐酸盐的反应。通过设计合适的空间位阻和电子效应配体，实现了对映体过量值超过99%的产物。该反应成功将亚胺基团转化为胺基功能团，产物的 ornithine衍生物（6a）被证实具有高生物活性。研究还发现，配体中芳环的取代基（如对位甲基或氯原子）会影响立体选择性，这为催化剂设计提供了新思路。

工艺优化方面，研究通过系统筛选发现：1）铜盐的氧化态选择（Cu(I)/Cu(II)）对反应速率影响显著，但立体选择性保持一致；2）配体与铜中心的配位比以1:1最优，过高配体比例会降低反应活性；3）反应温度梯度控制（-40℃至60℃）可使产率提升30%，同时立体选择性保持稳定。这些发现为工业级放大提供了关键参数。

在应用拓展部分，研究团队展示了从产物2i到高附加值药物分子的转化路径。通过氟硼酸钾处理可高效获得硼化产物，而硼的后续氧化可选择性生成羟基或甲氧基功能团。特别在应用案例中，将得到的四氢吡喃衍生物经三步转化即可合成具有手性中心的生物碱前体，总收率达85%，显示出良好的工艺可行性。

机理研究方面，团队通过同位素标记和产物分析，确认了铜催化中间体的形成路径。光谱数据显示，反应过程中存在中间体1,2-二溴乙烷作为内标，证实了单分子反应机制。进一步研究表明，亚胺醚环的张力能（约5 kcal/mol）是驱动反应的关键因素，而铜配体的空间位阻（体积约200 ?3）调控了亲核试剂的进攻角度。

在技术经济性分析中，研究采用商用化的ferrocene配体（L9）和低成本铜盐（Cu(TFA)?），原料成本降低40%。放大实验显示，1 mmol规模反应产率达87%，ee值稳定在92%以上，表明该工艺已具备工业放大潜力。特别在绿色化学方面，采用PhCF?作为溶剂，实现了94%的原子经济性，废水排放量减少60%。

该研究突破传统合成中分步构建立体中心的限制，通过一锅多步反应实现四氢吡喃骨架与胺基功能团的同步形成。这种"一步构建多中心立体化学"的策略，显著缩短了复杂分子（如抗生素、抗癌药物）的合成路径。例如，从底物1i到目标产物2i的合成仅需12小时，而传统方法需要多步反应，总时长超过48小时。

在方法学创新方面，研究提出了"双定位立体控制"理论：铜中心通过配体诱导的立体定向效应（立体位阻）控制亲核试剂的进攻方向，而电子效应则调控中间体的稳定性。这种双重控制机制使得即使在非活性位点（如顺式亚胺醚）也能实现高立体选择性。

该成果已申请国际专利（PCT/CN2023/XXXXX），并成功应用于某抗癌药物的中间体合成。工业化测试表明，该工艺可使某靶向药物的成本从每克500美元降至120美元，同时保持90%以上的立体纯度。目前研究组正与制药企业合作开发连续流生产装置，预计未来三年内可实现产业化。

未来研究计划包括：1）开发新型手性配体（如高分子量膦酸酯）以提高催化效率；2）拓展至其他杂环体系（如四氢吡咯、四氢呋喃）；3）开发光/电催化模块以实现更绿色的合成。团队已获得国家自然科学基金重点项目的支持，致力于建立完整的铜催化立体化学方法学体系。