(+)-Ineleganolide的短程、对映选择性全合成

《Journal of the American Chemical Society》：Short, Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ineleganolide

合成路线；光化学[2+2]环加成；SmI?介导脱卤；立体选择性；天然产物；五元环结构；中间体策略；海洋生物活性物质；高效合成

　　本文描述了一种高效且具有创新性的合成策略，用于构建高度氧化的norcembranoid类天然产物(+)-ineleganolide（4）。这一合成路径不仅在步骤数量上优于之前报道的多个方法，而且通过引入一种独特的光化学反应，实现了对复杂五环结构的高效构建。整个合成过程体现了对天然产物合成中常见挑战的深入理解，以及如何通过非生物过程（abiotic）来解决这些问题。通过这一研究，科学家们展示了如何在不对称合成中精准控制多个立体中心，从而获得具有高度结构复杂性的天然产物。

### 合成背景与挑战

furanocebranoid类天然产物是一类具有显著生物活性的海洋来源化合物，其结构复杂性和独特的生物合成路径使其成为合成化学研究的热点。(+)-ineleganolide（4）是这类化合物中极具代表性的一种，其结构包含八个连续的立体中心，以及一个高度约束的五环体系，这使得其合成极具挑战性。尽管已有多个研究尝试合成该化合物，但大多数方法步骤繁多，且收率较低。此外，该类天然产物的生物合成机制仍不完全明确，进一步增加了合成难度。

本研究提出了一种全新的合成策略，其核心在于利用一种特殊的光化学反应，即trans-选择性的[2 + 2]环加成反应。这种反应不仅能够高效地构建环状结构，还能在反应过程中控制立体化学，从而减少后续步骤中对立体选择性的调整需求。该策略的另一个亮点是其非生物性的特征，即在不依赖生物催化的情况下，通过化学反应路径实现对复杂天然产物的合成。

### 合成路径概述

整个合成过程可以分为几个关键步骤，每个步骤都涉及对立体化学的精确控制。首先，研究者从商业可得的醛类化合物出发，通过催化不对称Keck allylation反应，引入第一个关键的立体中心，并形成具有特定构型的醇类中间体。随后，通过氧化反应将该中间体转化为β-羟基酮，为后续的环加成反应奠定了基础。

接下来，研究者通过引入锂乙氧基乙炔基，构建了一个具有特定立体构型的烯炔化合物。该步骤的关键在于如何控制C8位的立体化学，因为该位置的立体选择性直接影响最终产物的结构。通过对反应条件的系统优化，研究者成功实现了对C8位的高选择性构建，从而为后续的Pauson–Khand反应提供了合适的前体。

Pauson–Khand反应是一种常用的环加成反应，能够高效构建五元环结构。然而，传统的Pauson–Khand反应通常表现出exo/endo选择性差异，即含有大位阻的底物倾向于形成exo产物，而自由醇则倾向于形成endo产物。本研究中，研究者利用含有TBS硅醚的底物，成功实现了endo选择性的环加成反应，从而构建出目标五环结构。

构建出五环结构后，研究者进一步引入了一个独特的光化学反应，即[2 + 2]环加成反应。这一反应不仅能够高效构建环状结构，还能在反应过程中形成高度张力的环丁醇，为后续的C–C键断裂提供条件。值得注意的是，该反应在特定条件下表现出trans选择性，即形成trans构型的环丁醇，而非通常观察到的cis构型。这一选择性对于构建最终的五环结构至关重要，因为cis构型可能会导致后续反应路径的偏离。

通过这一光化学反应，研究者成功地将五环结构与环丁醇结合，形成一个高度张力的中间体。随后，该中间体在酸性条件下经历一系列C–C键断裂和重排反应，最终形成目标产物。这一过程的关键在于如何在不引入额外立体中心的情况下，实现对多个官能团的精准控制。研究者通过实验和理论计算相结合的方法，揭示了该反应的机理，并验证了其选择性。

### 关键反应与机理分析

本研究中的光化学反应是整个合成路径的核心。该反应涉及一个不常见的α,β-不饱和三羰基色团，这使得其反应机理与传统光化学反应有所不同。通过实验观察和理论计算，研究者发现该反应在特定溶剂（如乙腈）和光照条件下能够高效地形成trans构型的环丁醇。这一选择性对于构建最终的五环结构至关重要，因为cis构型可能导致后续反应路径的复杂化。

此外，研究者还发现，当使用racemic的2-环己烯-1-醇作为反应底物时，仍然能够获得单一的立体构型。这一现象表明，光化学反应在该体系中具有高度的立体选择性，而这种选择性可能与反应过程中形成的过渡态有关。通过进一步的实验和计算，研究者验证了这一过渡态的存在，并发现其结构能够有效避免不必要的立体中心形成。

在构建五环结构的过程中，研究者还面临如何去除多余的桥头羟基的挑战。传统的去羟基方法往往难以在复杂结构中实现高选择性，而本研究中采用了一种新颖的策略，即通过引入氯化试剂（如硫酰氯）将多余的羟基转化为氯化物，从而为后续的去卤反应提供条件。这一策略不仅提高了反应的选择性，还简化了后续步骤的操作。

最终的去卤反应通过SmI?介导的去卤化反应实现，该反应能够在温和条件下高效去除氯原子，同时保留其他官能团的完整性。这一步骤的成功为最终的产物合成提供了关键支持，确保了产物的高纯度和高收率。

在最后的氧化步骤中，研究者采用了一种一锅法的双氧化策略，利用苯硒酸酐（(PhSeO)?O）对中间体进行氧化，从而形成最终的环己烯酮结构。这一步骤不仅提高了反应效率，还减少了对溶剂和反应条件的依赖，进一步优化了合成路径。

### 合成路径的创新点

本研究的创新点在于其非生物性的合成策略，以及对光化学反应的选择性控制。传统的合成方法往往依赖于生物催化或复杂的立体控制手段，而本研究通过引入一种特殊的光化学反应，实现了对复杂结构的高效构建。这一策略不仅减少了合成步骤，还提高了反应的选择性和收率。

此外，研究者还发现，通过引入特定的反应条件（如使用TiCl?作为金属源），可以显著提高反应的立体选择性。这一发现为后续的合成研究提供了新的思路，即如何通过调控反应条件来实现对立体化学的精准控制。

另一个创新点在于对C–C键断裂和重排反应的控制。在光化学反应后，中间体经历一系列C–C键断裂，形成最终的五环结构。这一过程的关键在于如何在不引入额外立体中心的情况下，实现对多个官能团的精准调控。通过实验和理论计算的结合，研究者成功揭示了这一过程的机理，并验证了其可行性。

### 合成路径的应用前景

本研究提出的合成策略不仅适用于(+)-ineleganolide（4）的合成，还可能为其他furanocebranoid类天然产物的合成提供参考。例如，(?)-bielschowskysin（6）的合成仍是一个未解的难题，而本研究中的某些步骤（如光化学反应和C–C键断裂）可能为解决这一问题提供新的思路。

此外，该合成策略还展示了如何在不对称合成中实现对多个立体中心的精准控制。这对于合成其他具有高度立体复杂性的天然产物具有重要意义，因为许多天然产物的生物活性与其立体结构密切相关。通过本研究的方法，科学家们可以更高效地合成这些复杂结构，从而推动相关药物开发和生物活性研究。

### 实验与理论计算的结合

在本研究中，实验与理论计算的结合起到了至关重要的作用。通过实验，研究者能够观察到反应的实际情况，并对反应条件进行优化。而通过理论计算，研究者能够揭示反应的机理，并预测可能的反应路径。这种结合不仅提高了研究的深度，还为后续的合成研究提供了理论支持。

例如，在光化学反应的选择性控制方面，研究者通过DFT计算分析了反应的势能面，并发现trans构型的环丁醇在反应过程中具有更低的能垒，从而更容易形成。这一发现不仅解释了实验中观察到的trans选择性，还为其他光化学反应的选择性控制提供了理论依据。

在C–C键断裂和重排反应的分析中，研究者通过实验观察到反应的实际情况，并结合理论计算验证了反应的机理。这种结合使得研究者能够更全面地理解反应过程，并优化反应条件，从而提高合成效率。

### 结论与展望

本研究成功实现了一种高效的合成策略，用于构建(+)-ineleganolide（4）的五环结构。通过引入一种特殊的光化学反应，研究者不仅减少了合成步骤，还提高了反应的选择性和收率。该策略的关键在于对反应条件的精准控制，以及对反应机理的深入理解。

未来的研究方向可能包括进一步优化该合成路径，以提高其在更大规模下的适用性。此外，该策略可能为其他复杂天然产物的合成提供新的思路，特别是在那些具有高度立体复杂性和环状结构的化合物中。通过这一研究，科学家们展示了如何在不对称合成中实现对多个立体中心的精准控制，从而推动相关领域的进一步发展。

总的来说，本研究不仅在合成方法上有所创新，还为理解furanocebranoid类天然产物的合成机理提供了新的视角。其提出的策略具有广泛的应用前景，有望在未来的药物开发和天然产物合成研究中发挥重要作用。