双催化不对称碳酰胺化反应在氮杂环丁烷上的应用

《Journal of the American Chemical Society》：Dual Catalytic Enantioconvergent Carbamoylation of Aziridines

不对称羰基化反应通过双催化策略实现，将手性唑啉前体高效转化为高立体选择性的β-氨基酰胺，适用于多种 challenging 组合，光催化调控羰基自由基中间体起关键作用。

　　这项研究展示了一种新颖的镍催化不对称收敛反应方法，能够将外消旋的氮丙啶转化为高对映选择性的β-氨基酰胺。这种方法利用了双催化策略，不仅拓宽了合成化学中对映选择性反应的应用范围，还为药物化学中合成具有重要生物活性的β-氨基酸衍生物提供了新的路径。β-氨基酸因其更高的化学多样性和对酶水解的更强抵抗力，相较于α-氨基酸的肽类结构，在药物研发中具有显著优势。因此，能够高效、高选择性地合成这些化合物的方法具有重要的科学价值和应用前景。

研究的核心在于如何通过光诱导的单电子转移（SET）过程，将外消旋的氮丙啶与1,4-二氢吡啶（DHP）衍生的碳酰基自由基结合，从而实现对映选择性的构建。这一反应体系的关键在于镍催化剂的结构和功能，以及其与光催化剂之间的协同作用。通过系统的条件优化，研究团队确定了最佳的反应参数，包括镍催化剂的种类、配体的选择、溶剂体系、光催化剂和氧化剂的组合等。这些优化不仅提升了反应的产率，还显著提高了对映选择性，使得该方法在多种复杂底物中都能表现出良好的适用性。

在反应的探索过程中，研究者发现配体的选择对反应结果具有决定性的影响。某些特定的配体，如C2对称的双氧化唑啉类化合物，能够有效促进反应的对映选择性，而其他类型的配体，如双咪唑啉，虽然在其他氮丙啶可用，但在本反应中却导致较低的产率和对映选择性。这表明该反应的对映选择性主要依赖于配体的结构特性，而非底物本身的性质。此外，溶剂的选择也对反应效率至关重要，研究发现使用甲基腈（MeCN）与苯基三氟甲烷（PhCF3）的混合溶剂能够显著提高反应的产率和对映选择性，而单独使用其中一种溶剂则效果不佳。

研究团队还对反应的适用性进行了广泛的测试，发现该方法不仅适用于普通的氮丙啶底物，还能兼容具有不同取代基的复杂分子，如吲哚基和苯并呋喃基的氮丙啶。这说明该反应具有高度的普适性，能够适应多种结构的底物，为药物化学中的后期修饰提供了灵活的选择。此外，反应对酯类和酰胺类官能团表现出良好的耐受性，表明该方法在合成过程中具有较高的化学选择性，能够避免不必要的副反应，从而提高目标产物的纯度和产率。

为了进一步验证反应的机理，研究者通过合成一系列具有明确结构的镍配合物，对反应路径进行了深入分析。其中，L1-NiBr2（Ni-1）在光照条件下表现出良好的催化活性，能够高效地将底物转化为目标产物，并保持较高的对映选择性。通过循环伏安法（CV）分析，研究团队发现PC1（一种光催化剂）在还原态下能够促进镍配合物的连续单电子还原，从而生成镍(0)物种，这可能是反应中形成自由基中间体的关键步骤。同时，通过X射线晶体学对Ni-1的结构进行了明确表征，进一步支持了其在反应中的作用机制。

研究还发现，某些特定的镍配合物，如Ni-2和Ni-3，在光照条件下能够与DHP类底物发生反应，生成相应的β-氨基酰胺产物。其中，Ni-2在与PC1反应时，能够生成部分的自由基同源偶联副产物，这表明自由基浓度的控制对反应的成功至关重要。为了减少这些副反应，研究团队调整了反应条件，包括使用更合适的配体和氧化剂，从而优化了反应路径。此外，Ni-3在与Ni-2反应时，能够在光照条件下生成较高产率的产物，进一步支持了自由基作为反应中间体的假设。

通过这些实验，研究者提出了一种可能的反应机理：在光照条件下，PC1通过单电子转移（SET）过程将DHP氧化为碳酰基自由基（I），随后这些自由基与镍配合物（如Ni-1）发生反应，生成含有自由基的镍配合物中间体（III）。该中间体进一步与氮丙啶发生反应，生成目标产物（3）。在此过程中，镍配合物不仅作为催化剂，还可能作为自由基的储存库，维持反应体系中自由基的适当浓度，从而避免副反应的发生。

研究团队还探讨了该反应的合成应用。通过简单的化学转化，如将产物3a暴露于甲醛和酸性条件，能够高效地构建四氢异喹啉核心结构（5），而通过钯催化的C–N键形成和分子内C–H芳基化反应，可以进一步合成噻嗪并吡啶类化合物（6）。此外，使用锂铝氢化物（LiAlH4）对产物进行还原，能够得到含有1,3-二胺结构的化合物（7）。这些结果表明，该反应不仅能够生成目标产物，还为后续的结构修饰和功能化提供了多种可能性。

通过一系列对照实验，研究团队进一步验证了反应的对映选择性来源于镍催化剂与光催化剂的协同作用，而非底物本身的立体化学特性。例如，无论使用R-1b还是S-1b作为底物，都能得到相同对映选择性的产物3b，这说明对映选择性主要由催化剂决定。同时，当使用β-卤代磺酰胺作为底物时，反应并未发生，进一步支持了该反应的特殊性和选择性。

综上所述，这项研究通过镍催化与光诱导的协同作用，成功开发了一种高对映选择性的氮丙啶碳酰化反应。该方法不仅适用于多种底物，还能够在温和条件下高效进行，具有广泛的应用前景。通过深入的机理研究，研究团队揭示了镍配合物在自由基反应中的关键作用，为设计新的对映选择性反应提供了理论依据和技术支持。未来，该方法有望在药物化学、材料科学和其他有机合成领域发挥重要作用，为合成复杂分子结构提供新的工具和策略。