SELEX-HTCFQ平台：开发ADAR1的DNA增强子以抑制ZBP1依赖性的免疫病理学

《Journal of the American Chemical Society》：SELEX-HTCFQ Platform: Developing DNA Enhancers of ADAR1 to Suppress ZBP1-Dependent Immunopathology

过量免疫激活通过ZBP1信号传导异常引发病理炎症，该传感器对免疫监视至关重要，需开发选择性抑制病理而保留保护功能的疗法。本研究创新性构建SELEX-HTCFQ平台，结合系统进化配体设计和高通量竞争荧光淬灭技术，鉴定出ADAR1特异性增强子aptamer A4。其通过竞争性Z-核酸结合抑制ZBP1，并产生超40倍对ZBP1的选择性抑制，通过ADAR1活性调控维持免疫稳态，为细胞因子风暴综合征和坏死性疾病提供靶向治疗新策略。

　　

过度的免疫激活会通过失调的ZBP1信号通路引发病理炎症，但这种传感器对免疫监视仍至关重要。因此，需要开发能够选择性抑制病理反应同时保留免疫保护功能的靶向疗法。在这里，我们开发了一种创新的SELEX-HTCFQ平台，该平台结合了指数富集法（SELEX）和高通量竞争性荧光淬灭技术（HTCFQ），用于识别ADAR1特异性增强子。利用ADAR1通过竞争性结合Z-核酸来抑制ZBP1的天然能力，该平台通过对亲和力和选择性的双重评估，发现了适配体A4——这是一种高度特异性的ADAR1增强子，其对ZBP1的选择性超过40倍。A4通过别构方式调节ADAR1的活性，从而增强其对ZBP1的抑制作用，这不仅能够减轻过度的炎症反应，还能维持免疫系统的微妙平衡。这些ADAR1增强子代表了用于重新编程Z-核酸感知的精确分子工具，为通过选择性调节相关通路来治疗细胞因子风暴综合征和坏死性凋亡相关疾病提供了有前景的治疗方案。