发现CFT8634：一种高效、选择性强的异双功能BRD9降解剂，且可通过口服途径吸收

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of CFT8634, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Heterobifunctional Degrader of BRD9

发现口服异源双功能去污剂CFT8634能选择性地降解BRD9，抑制SMARCB1缺失癌症生长。临床前模型显示剂量依赖性降解及肿瘤抑制，但I期临床试验中患者疗效有限且出现心脏毒性，阻碍单药治疗进展。

　　

染色质因子溴结构域蛋白9（BRD9）在SMARCB1基因异常或缺失的癌症（包括滑膜肉瘤）中起着关键作用。研究表明，BRD9的降解可能具有抗癌效果。本文报道了一种名为CFT8634的化合物的发现与特性研究：这种化合物是一种可通过口服途径发挥作用的异源双功能蛋白酶体降解剂，能够高效且选择性地降解BRD9。在临床前小鼠异种移植模型中，CFT8634的口服给药可导致BRD9的剂量依赖性降解并抑制肿瘤生长。基于其良好的临床前研究结果，CFT8634被推进到针对SMARCB1基因异常或缺失患者的I期临床试验中。实验显示，CFT8634在人体内的暴露量随剂量增加而增加，药效反应明显，但在晚期患者中的疗效较为有限。此外，由于心脏毒性的出现，CFT8634作为单一疗法的进一步研发受到了阻碍。尽管如此，这项关于口服型BRD9降解剂的首次研究仍成功将临床前药代动力学和药效学结果在临床试验环境中得到了验证。