新型BLIMP-1异双功能配体导向降解剂的发现与特性研究

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery and Characterization of Novel BLIMP-1 Heterobifunctional Ligand-Directed Degraders

该研究揭示了BLIMP-1在多发性骨髓瘤中调控浆细胞功能的关键作用，并成功开发首个口服生物利用度高的BLIMP-1异源双功能配体定向降解器（LDD），通过降解BLIMP-1显著抑制肿瘤细胞增殖并增强免疫调节效应。

　　

B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1（BLIMP-1/PRDM1）是一种关键的转录抑制因子，对活化B细胞最终分化为骨髓中的浆细胞至关重要。多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，在这种疾病中，BLIMP-1调控网络对于维持浆细胞的基本功能（如高代谢状态和免疫球蛋白的产生）起着关键作用，而这些功能正是疾病表现和肿瘤细胞增殖的基础。研究表明，干扰BLIMP-1的功能将显著影响肿瘤细胞的稳态，并最终降低MM细胞的存活率。本文描述了首个可口服吸收的BLIMP-1异源双功能配体导向降解剂（LDD）的发现与优化过程，并通过临床前体内MM模型验证了该降解剂所预期的抗肿瘤效果及免疫调节作用。