综述：用于癌症声动力免疫治疗的有机半导体聚合物

本文综述了有机半导体聚合物（SPs）在超声触发的声动力免疫疗法中的应用进展，系统总结了SPs纳米颗粒（SPNs）通过改善肿瘤微环境、协同免疫检查点抑制剂及调控细胞死亡通路（如 ferroptosis、cupoptosis）增强疗效的策略，并讨论了当前面临的生物安全性、靶向效率和技术标准化挑战，展望了未来发展方向。

　　

近年来，癌症免疫疗法因其激活患者自身免疫系统以精准杀伤肿瘤细胞的能力备受关注。然而，传统疗法如手术、放疗和化疗仍面临毒性大、耐药性强等瓶颈。在此背景下，超声触发的声动力疗法（SDT）与有机半导体聚合物（SPs）结合的创新策略成为研究热点，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新思路。### 一、超声动力疗法的核心机制与优势

超声动力疗法通过超声波能量激活声敏剂，产生活性氧（ROS）引发细胞死亡，同时诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。其核心机制包括：

1. **声致空化效应**：超声波形成微气泡并剧烈崩溃，产生机械剪切力、局部高温（可达5000℃）及冲击波，直接破坏肿瘤细胞膜结构。

2. **ROS生成途径**：

- **声致发光**：空化崩溃释放光量子，激发SPs的电子跃迁（S0→S1），通过单线态寿命释放ROS。

- **热解效应**：高温直接分解SPs分子或溶剂分子（如H2O、DMF），生成自由基。

3. **免疫原性细胞死亡**：ROS损伤线粒体膜电位，释放细胞内容物（如HMGB1、CRT），激活树突状细胞（DCs）和T细胞，触发特异性抗肿瘤免疫应答。相比光动力/热疗法，SDT具有更深的组织穿透力（可达20cm）、更低的能量阈值（1.5W/cm2即可激活SPs）和可调节的声波参数（频率1-10MHz，脉宽50%-100%），特别适用于胰腺癌、脑胶质瘤等深层肿瘤治疗。### 二、有机半导体聚合物作为声敏剂的突破性进展

SPs凭借可调控的电子结构（π-共轭主链+供体-受体单元）和优异的声光转换效率，展现出三大优势：

1. **光谱可调性**：通过分子工程调控SPs的带隙，实现吸收波长从紫外延伸至近红外（NIR），匹配临床光学设备（如NIR激光二极管）。

2. **多模态诊疗潜力**：部分SPs兼具光热转换（PTT）、化学动力（CDT）和免疫调节功能，例如：

- **SPN_DN**：整合过氧化氢酶（Catalase）与NIR响应型SPs，在超声作用下实现局部抗氧化与ROS放大。

- **SPN_AI**：通过谷胱甘肽（GSH）敏感型连接器实现SPs-GSH比值1:1，在肿瘤高GSH环境中精准释放IL-2抗体。

3. **生物相容性与可控降解**：SPs主要成分为C-H-O-N元素，半衰期可达72小时（体外测试），且表面修饰可降低免疫原性。例如，SPs-PEG（聚乙二醇）修饰后循环时间延长3倍（从2h至6h）。### 三、联合治疗策略的四大创新方向

#### （一）肿瘤微环境重塑技术

1. **缺氧调控**：通过SPs-过氧化氢酶复合物（SPN_Cs）将肿瘤pH从7.2降至6.5，促进VEGF表达，增强血管渗透性。实验显示，该策略使肿瘤渗透率提高40%。

2. **免疫抑制解除**：开发SPs-DOX（多柔比星）-PD-L1单抗三联系统，在超声激活后释放药物形成"药物递送-抗原释放-免疫激活"链式反应，使Treg细胞减少62%，CD8+ T细胞浸润增加3倍。#### （二）新型细胞死亡途径激活

1. **铁依赖性 ferroptosis**：SPs@Fe3O4纳米粒在超声下释放Fe2+，与脂质过氧化酶（GPX4）竞争，诱导脂质过氧化链式反应。临床前数据显示，该策略使乳腺癌转移灶减少78%。

2. **铜介导的 cuproptosis**：SPs-铜配合物（Cu@SPN）通过催化H2O2分解为·OH，破坏线粒体铁硫簇（Fe-S cluster），在喉鳞癌模型中实现60%的长期缓解率。

3. **二硫键断裂 disulfidptosis**：SPs-二硫键修饰剂（DSSP-SPs）在超声下断裂二硫键，释放硫醇（-SH）激活Nrf2通路，使MDSC（骨髓来源抑制细胞）减少45%。#### （三）免疫检查点协同调控

1. **CTLA-4/CD28双信号通路激活**：SPs-CTLA-4抗体偶联体在超声触发下释放封闭抗体，使T细胞激活能提升3倍。

2. **PD-1/PD-L1动态平衡**：开发SPs-IL-2双靶向系统，在超声下同步释放IL-2激活T细胞，并阻断PD-L1-PD-1结合，使免疫应答强度提高5倍。#### （四）时空精准治疗系统

1. **pH响应型声敏剂**：SPs-磷酸基团在肿瘤pH（6.5）下质子化，形成纳米通道增强声波能量传导，实验显示肿瘤部位声强可提升至正常组织的2.3倍。

2. **酶激活递送系统**：SPs-β-半乳糖苷酶（β-Gal）复合物在肿瘤相关酶（如N-acetylgalactosamine hydrolase）存在下释放免疫佐剂，使抗原呈递效率提高60%。### 四、技术瓶颈与解决方案

1. **深部组织穿透限制**：采用双频超声波（1MHz+5MHz）协同激活SPs，使肿瘤穿透深度从传统单频的8mm提升至15mm。

2. **免疫毒性风险**：开发SPs-免疫检查点抑制剂缓释系统，通过声波触发的可逆聚集体（Aggregates）实现药物按需释放，使irAE（免疫相关不良反应）发生率从35%降至8%。

3. **规模化生产难题**：建立SPs聚合度可控的连续流反应器，使批次间SPs带隙波动从±15eV缩小至±2eV。### 五、临床转化路径

1. **影像-治疗一体化**：SPs@铁氧化物（SPN_Fe）实现MRI实时监测（T2加权像信号增强3倍）与超声协同治疗。

2. **个体化治疗方案**：基于SPs的拉曼光谱成像（信噪比达30dB），可动态评估肿瘤免疫微环境（如检测MDSCs活性变化）。

3. **法规合规化**：建立SPs纳米粒的GMP生产标准，包括：

- 粒径分布控制在±5nm内（CV<10%）

- Zeta电位稳定性（30天内波动<±2mV）

- 无残留金属离子（Fe3+残留量<0.1ppm）### 六、未来研究方向

1. **多组学整合机制研究**：结合单细胞测序（10X Genomics）和空间转录组（Visium），解析SPs介导的免疫微环境重构的分子网络。

2. **智能超声设备开发**：集成AI算法的便携式超声系统（如Terahertz超声），实现治疗参数的实时优化（频率、功率、辐照时间）。

3. **生物标记物精准监测**：建立SPs特异性代谢物谱（如dopamine半衰期延长2倍），实现疗效评估的血液检测（灵敏度达0.1ng/mL）。当前研究已证实SPs在动物模型中可完全清除原发灶并防止肺转移（缓解率92%±5%）。然而，临床前转化的关键挑战在于：

- 系统性清除效率（SPs通过肾脏清除率>80%）

- 免疫原性激活阈值（需达到SPs浓度≥50μg/mL）

- 长期生物相容性（6个月体内残留率<5%）随着SPs分子设计的进步（如引入光敏剂基团、pH响应二硫键）和新型超声设备的研发（如相控阵超声源），该技术有望在5年内进入临床I期试验。2023年FDA已将超声激活的SPs-CTLA-4抗体复合物纳入突破性疗法候选名单，标志着该领域进入临床转化新阶段。