Tislelizumab诱导的暴发性1型糖尿病（FT1D）：病例报告与文献综述

《Medicine》：Tislelizumab-induced fulminant type 1 diabetes mellitus (FT1D): A case report and literature review

Tisleлизумаб治疗肺癌患者后引发急性重症1型糖尿病（FT1D），表现为DKA、高钾血症及低钠血症，实验室检查示C肽水平<0.05 ng/mL，HbA1c 7.7%，自身免疫抗体阴性。经胰岛素强化治疗及电解质纠正后血糖稳定。该案例强调免疫检查点抑制剂治疗中需加强血糖监测，及时干预以避免致命并发症。

　　免疫检查点抑制剂在癌症治疗中扮演着重要角色，尤其在提高肿瘤免疫治疗效果方面取得了显著进展。然而，这类药物在增强免疫系统攻击癌细胞的同时，也可能引发一系列免疫相关的不良反应，其中内分泌系统紊乱尤为常见。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能带来严重的健康风险，甚至危及生命。本文报告了一例因使用免疫检查点抑制剂——替西利珠单抗（tislelizumab）而诱发的急性暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus, FT1D）病例，为临床医生提供了重要的警示和实践经验。

### 病例背景

患者是一名老年男性，患有肺鳞状细胞癌，无糖尿病病史。他在接受替西利珠单抗联合化疗方案治疗期间，出现了严重的骨髓抑制反应，这促使医生调整了他的治疗方案。之后，他继续接受替西利珠单抗作为单一药物的维持治疗。然而，在治疗过程中，他突然出现了全身不适、恶心和呕吐等症状，这些症状在最初并未引起足够的重视。直到他被紧急送入医院，才通过实验室检测确认了糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）的存在，同时伴有高钾血症和低钠血症。

### 诊断过程

糖尿病酮症酸中毒是一种严重的代谢紊乱，通常发生在胰岛素分泌不足的情况下，导致血糖水平急剧升高，进而引发酮体生成和酸中毒。在该病例中，患者的实验室检查结果显示，空腹和餐后2小时的C肽水平均低于0.05 ng/mL，这表明胰岛β细胞功能严重受损，无法产生足够的胰岛素。此外，HbA1c（糖化血红蛋白）水平为7.7%，略高于正常范围，但未达到典型的1型糖尿病水平。值得注意的是，患者对胰岛自身抗原的抗体检测结果为阴性，这一特征与典型的1型糖尿病有所不同，提示该病例可能属于替西利珠单抗诱导的暴发性1型糖尿病（tislelizumab-induced fulminant type 1 diabetes, IFD）。

### 治疗与管理

在确诊后，患者立即接受了针对糖尿病酮症酸中毒的紧急处理。治疗方案包括液体复苏、持续静脉胰岛素输注以及电解质纠正。通过这些措施，患者的代谢异常得到了迅速改善，血糖水平逐渐稳定。随后，医生将其转为皮下胰岛素治疗方案，即使用门冬胰岛素（aspart）在餐前注射，以及甘精胰岛素（glargine）在夜间注射，以维持基础胰岛素水平并覆盖餐后血糖波动。最终，患者的血糖水平得到了有效控制，代谢紊乱也得到了纠正。

### 病例分析与启示

这一病例展示了替西利珠单抗在治疗肺鳞状细胞癌过程中可能引发的罕见但危险的并发症——暴发性1型糖尿病。这种类型的糖尿病通常表现为急性发作，且病情进展迅速，可能在短时间内导致严重的代谢紊乱。由于患者之前无糖尿病病史，且症状起初并不典型，因此在治疗初期容易被忽视。这提醒我们，在使用免疫检查点抑制剂治疗过程中，必须高度重视血糖变化，尤其是对于老年患者和那些有潜在代谢风险的个体。

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫系统的抑制信号，增强T细胞对癌细胞的攻击能力。然而，这种增强作用也可能导致免疫系统过度激活，进而攻击正常的胰岛β细胞，造成胰岛素分泌功能的急剧下降。在该病例中，患者在使用替西利珠单抗后不久就出现了胰岛素分泌功能的严重受损，表明这种药物可能在某些患者中引发自身免疫反应，导致胰岛β细胞的破坏。

暴发性1型糖尿病与传统的1型糖尿病在临床表现和诊断方法上存在显著差异。传统1型糖尿病通常伴随胰岛自身抗体的阳性检测结果，而暴发性1型糖尿病则缺乏这些抗体，这使得其诊断更加复杂。因此，在面对疑似免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病时，医生需要结合临床表现、血糖水平和实验室检测结果进行综合判断。

### 临床意义与管理建议

该病例强调了在使用免疫检查点抑制剂治疗期间，定期监测血糖的重要性。由于暴发性1型糖尿病的临床表现可能与其他免疫相关不良反应相似，例如疲劳、恶心和呕吐，这些症状容易被误认为是肿瘤本身的表现，从而延误诊断和治疗。因此，临床医生在治疗过程中应密切关注患者的血糖变化，尤其是在开始治疗后的前几周，因为这是免疫检查点抑制剂相关糖尿病最常出现的时间段。

此外，患者教育也是管理此类并发症的关键。许多患者对免疫检查点抑制剂可能引发的代谢紊乱缺乏足够的认知，因此在治疗前和治疗期间，医生应向患者详细解释可能的副作用，包括高血糖、酮症酸中毒等症状，并教授他们如何识别这些症状。这不仅有助于患者及时报告异常情况，还能促进早期干预，避免病情恶化。

### 免疫检查点抑制剂与糖尿病的关联

近年来，随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用，其与糖尿病之间的关联也逐渐受到关注。多项研究表明，免疫检查点抑制剂可能通过影响免疫系统的调节机制，导致胰岛β细胞的破坏，从而引发糖尿病。这种机制可能与免疫系统的过度激活有关，尤其是在某些具有遗传易感性的个体中。

在这一背景下，暴发性1型糖尿病作为一种特殊的糖尿病类型，其发生机制尚不完全清楚。然而，动物研究表明，阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1可能干扰正常的免疫调节，从而导致自身免疫反应的发生。在人类中，这一机制可能表现为胰岛β细胞的破坏，进而导致胰岛素分泌功能的急剧下降。尽管如此，目前尚缺乏针对这一现象的明确机制研究，因此需要更多的临床数据和实验验证。

### 未来研究方向

鉴于免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床重要性，未来的研究应重点关注以下几个方面：

1. **发病机制**：进一步探索免疫检查点抑制剂如何影响胰岛β细胞的代谢和功能，尤其是在特定人群中。这可能涉及对免疫调节信号通路的研究，如MAPK通路的激活与抑制。

2. **风险预测**：寻找能够预测免疫检查点抑制剂相关糖尿病的生物标志物，以便在治疗前识别高风险患者，并采取相应的预防措施。

3. **治疗优化**：研究针对免疫检查点抑制剂相关糖尿病的个体化治疗方案，包括胰岛素剂量调整、血糖监测频率以及如何在不同患者群体中实现最佳血糖控制。

4. **长期管理**：探讨免疫检查点抑制剂相关糖尿病的长期管理策略，特别是对于那些具有有限预期寿命的患者，如何在保证治疗效果的同时，减少并发症的发生。

### 临床实践中的挑战

在临床实践中，免疫检查点抑制剂相关糖尿病的管理面临诸多挑战。首先，这类糖尿病的诊断往往较为复杂，因为其症状可能与其他免疫相关不良反应重叠，容易被误诊或漏诊。其次，由于胰岛素分泌功能的不可逆性，大多数患者需要终身依赖胰岛素治疗，这给患者的日常生活和长期管理带来了不便。此外，免疫检查点抑制剂相关糖尿病的治疗方案与传统糖尿病有所不同，需要医生具备相应的专业知识和经验。

在某些情况下，医生可能会考虑使用皮下胰岛素治疗方案，以减少静脉输注的不便和风险。然而，这种治疗方式需要患者具备良好的自我管理能力，包括定期监测血糖、调整胰岛素剂量以及识别和处理低血糖等并发症。因此，在治疗过程中，医生应加强对患者的教育和指导，帮助他们掌握胰岛素注射和血糖监测的基本技能。

### 总结

该病例不仅展示了免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的潜在副作用，还为临床医生提供了重要的实践经验。替西利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，虽然在治疗肺鳞状细胞癌方面表现出色，但其可能引发的暴发性1型糖尿病提醒我们，在治疗过程中必须保持高度警惕。定期监测血糖、加强患者教育以及识别高风险个体，是预防和管理这类并发症的关键措施。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用，相关并发症的研究和管理将变得越来越重要，需要临床医生、研究人员和患者共同努力，以确保治疗的安全性和有效性。