塞卢替尼对患有NF1的成人脑干胶质瘤的抗肿瘤作用：病例报告

《Neurosurgery Practice》：Antitumor Effect of Selumetinib for Brainstem Glioma in an Adult With NF1: A Case Report

NF1相关脑干胶质瘤成人患者接受Selumetinib治疗有效但易复发，强调分子分型与活检必要性。

　　
NF1相关脑干胶质瘤的分子分型与靶向治疗探索

一、疾病背景与临床价值
神经fibromatosis 1（NF1）是一种常染色体显性遗传病，以皮肤咖啡斑和虹膜Lisch结节为典型表现，其发病率约为1/2000至1/5000。该疾病的核心特征是NF1基因的失活突变，导致RAS-MAPK信号通路的异常激活。约15%-20%的NF1患者会发生低级别胶质瘤（LGG），其中脑干胶质瘤占特定亚型。这类肿瘤在儿童期通常进展缓慢，预后较好，但成年患者的部分病例可能呈现侵袭性生长特征，尤其是影像学检查中出现强化表现时。

近年研究揭示，NF1相关LGG存在分子异质性。基于多组学分析，肿瘤可被划分为两个临床亚组：低级别组（单纯NF1基因失活）和高级别组（伴随CDKN2A/B杂合缺失、ATRX突变等附加突变）。前者多见于儿童，对MAPK通路抑制剂反应良好；后者多见于成人，具有更强的侵袭性和治疗抵抗性。这种分子分型的发现改变了传统诊疗策略，推动临床从单纯观察转向分子分型指导下的精准治疗。

二、典型病例临床分析
该病例涉及一位38岁NF1成年患者，主要表现为进行性视力障碍。影像学显示中脑区域存在边界清晰的病灶，FLAIR序列显示稍高信号，增强MRI提示存在可检测的强化灶。经过2个月随访观察到肿瘤体积增大且强化程度加深，这提示可能存在分子异质性或肿瘤生物学行为的改变。

开颅活检确诊为WHO I级LGG，病理特征显示细胞异型性明显但无核分裂象。分子检测发现IDH1、H3F3A等肿瘤抑制基因保持野生型，同时携带NF1基因突变、ATRX突变及CDKN2A/B双等位缺失。这些异常组合符合高级别分子分型的特征，解释了其侵袭性生长模式。

三、靶向治疗策略的演进
MEK抑制剂 selumetinib（AZD6244）的启用标志着治疗模式的转变。MEK作为RAS-MAPK通路的关键节点，其抑制可阻断异常信号传导。在儿童患者中，已有研究证实单药治疗能显著缩小病灶并改善临床症状。本案例显示，口服剂量25mg/m2（双倍日剂量）可使肿瘤体积缩小并消除强化，且皮肤副作用可控。6个月治疗周期后影像学完全缓解，但停药6个月后复发，提示存在耐药机制。

四、分子分型对治疗的指导意义
1. 低级别组（NF1单突变）：对MEK抑制剂敏感，推荐早期干预。儿童患者中可见长期稳定，成人可能需要联合治疗。
2. 高级别组（附加突变）：对单药治疗反应差，需结合化疗（如卡铂）或手术干预。本例中ATRX突变提示基因组不稳定性增加，而CDKN2A/B缺失常与 Poor Prognosis评分相关。

五、治疗反应与机制解析
影像学动态监测显示：治疗初期（2个月）肿瘤体积缩小28%，强化信号完全消失。停药后6个月出现进展，体积增加40%，强化程度恢复至基线水平。这种"治疗依赖性缓解"现象提示MEK抑制可能通过诱导肿瘤细胞周期停滞（Ki-67指数降至1%-5%）实现短期控制，但长期停药可能导致异常信号通路重新激活。

临床观察到皮肤副作用轻微（仅有轻度皮肤刺激），与文献报道的常见皮疹（发生率约60%-80%）相比具有较好耐受性。这可能与其特定的基因突变组合有关，需进一步扩大样本验证。

六、诊疗策略的优化建议
1. 诊断流程重构：所有成年NF1相关脑干胶质瘤患者均应进行分子分型检测，包括：
- NF1基因杂合性检测
- CDKN2A/B等位基因缺失筛查
- ATRX突变检测
- TERT启动子甲基化状态评估

2. 动态治疗调整：
- 低级别组：维持MEK抑制剂治疗（如selumetinib）6-12个月，根据影像学变化调整方案
- 高级别组：推荐序贯治疗（如先化疗缩小体积，再联合靶向治疗）
- 需建立多学科会诊机制，整合神经外科、肿瘤科、分子诊断团队

3. 耐药机制研究：
- 检测RAS突变状态（可能存在二次突变）
- 监测mTOR、PI3K/AKT等通路激活
- 考虑联合用药（如MEK抑制剂+CDK4/6抑制剂）

七、临床启示与未来方向
本案例证实MEK抑制剂对NF1相关脑干胶质瘤的有效性，但需注意：
- 治疗周期不应简单沿用儿童标准（6个月可能为成人最小有效周期）
- 复发模式提示可能存在肿瘤微环境重塑
- 需建立长期随访机制（建议3年以上）

未来研究应聚焦：
1. 分子分型与治疗反应的剂量-效应关系
2. MEK抑制剂耐药的分子机制（如EGFR突变、AXL过表达等）
3. 生物标志物驱动的精准治疗策略
4. 联合治疗的优化方案（如与免疫检查点抑制剂联用）

该病例为NF1相关成人胶质瘤提供了重要的治疗参考，但需更多前瞻性研究验证分子分型指导下的个体化治疗方案的有效性和安全性。临床实践中应重视早期分子诊断，结合影像学动态评估，建立分型-治疗-监测的闭环管理体系。