综述：白细胞介素-6/白细胞介素-17调控的肠道-肺部轴双重信号级联在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫病理发生中的作用

肠道菌群失衡通过重塑肺部微生物组引发炎症和免疫抑制，促进非小细胞肺癌（NSCLC）发展。IL-6/17协同激活炎症小体，驱动肿瘤微环境免疫耐受，影响预后。合成生物学通过工程益生菌调控菌群，增强免疫检查点抑制剂疗效，为NSCLC提供新疗法。

　　
非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展与肠道菌群失衡及肺部微生物群动态存在密切关联。近年来研究表明，肠道菌群作为人体最大的免疫调节器，通过代谢产物、菌群迁移及免疫信号网络重塑肺部微环境，进而影响肿瘤发生、进展及免疫治疗响应。这一过程涉及肠道菌群与肺部菌群的双向互作，以及IL-6、IL-17等促炎因子在免疫逃逸和肿瘤微环境（TME）形成中的核心作用。

### 一、肠道菌群与肺部菌群的双向调控机制
肠道菌群通过肠肝轴和代谢物交换影响全身免疫稳态。当菌群多样性降低时，肠道屏障功能受损，菌群中的致病菌如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和变形菌门（Proteobacteria）的代谢产物可通过门静脉系统迁移至肺部。研究表明，NSCLC患者肠道中乳杆菌（Lactobacillus）和韦氏梭菌（Clostridium difficile）丰度显著降低，而产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）和肠球菌（Enterococcus）等致病菌比例升高，这种失衡与肺癌侵袭性增强及化疗耐药性相关。肺部菌群同样具有双向调控作用，健康肺部以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主导，而肿瘤相关菌群如嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）和链球菌（Streptococcus）的富集可激活肺泡巨噬细胞的NLRP3炎症小体，释放IL-1β和IL-18等促炎介质，加剧局部炎症反应。

### 二、IL-6/17促炎轴在肿瘤免疫逃逸中的双重效应
IL-6和IL-17作为关键促炎细胞因子，其作用呈现时空异质性。在肿瘤早期阶段，IL-6通过STAT3信号通路抑制T细胞凋亡并促进Th17细胞分化，形成免疫抑制性微环境；而IL-17通过激活NF-κB和MAPK通路诱导肺上皮细胞增殖及血管生成。值得注意的是，这两种因子在肿瘤进展中表现出矛盾性：一方面，IL-6通过上调M2型巨噬细胞比例促进肿瘤免疫抑制；另一方面，其早期作用可能通过激活CD8+ T细胞清除抗原，呈现双刃剑效应。IL-17则通过招募中性粒细胞和促进IL-6分泌形成协同效应，加速肺泡上皮细胞向间质细胞转化（EMT），为肿瘤转移提供基础。

### 三、炎症小体激活与肿瘤微环境恶性转化
NLRP3炎症小体作为连接菌群失调与肿瘤免疫逃逸的关键节点，其激活依赖于两种信号通路：一是线粒体损伤（如氧化应激导致的膜电位崩溃），二是胞外感受器（如TLR2/4识别革兰氏阴性菌脂多糖）。在NSCLC患者中，肺泡巨噬细胞NLRP3表达水平较健康人群升高3-5倍，且与PD-L1过表达呈正相关。炎症小体激活后，通过ASC-Caspase-1复合体裂解IL-1β前体，形成促炎级联反应。值得注意的是，肠道菌群中产丁酸菌（如罗斯氏菌属Ruminococcus）可通过短链脂肪酸（SCFAs）抑制NLRP3活性，而腐败性菌群如普雷沃菌属（Prevotella）则通过分泌脂肽激活该通路。

### 四、合成生物学在菌群靶向治疗中的创新应用
针对菌群-肿瘤互作机制，合成生物学通过三方面策略实现精准干预：1）基因编辑技术（如CRISPRi）调控致病菌代谢通路，例如敲除肠杆菌科菌株的毒素合成基因；2）构建工程益生菌（如工程化产SCFAs的乳酸菌）定植肠道，通过肠肝轴调节肺部免疫；3）开发纳米级递送系统，将免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）偶联至特定菌群表面蛋白（如FimH）。临床前研究显示，经工程化改造的韦荣氏菌（Veillonella parvula）可表达 truncated IL-17受体亚单位，在荷瘤小鼠模型中使肺转移灶体积缩小40%。此外，基于人工智能的菌群预测模型已能通过患者粪便样本中16S rRNA测序数据，提前6个月预警NSCLC复发风险。

### 五、转化医学中的关键挑战与解决方案
当前菌群靶向治疗面临三重挑战：1）菌群异质性导致疗效个体差异显著，需结合16S rRNA测序和宏基因组代谢组学建立动态监测体系；2）工程菌在肠道定植效率不足（通常<30%），需开发基于肠道pH梯度调控的缓释载体；3）炎症小体激活阈值难以精准控制，最新研究提出采用光遗传学手段（如蓝光诱导的PKH67标记工程菌）实现时空可控的炎症调控。日本学者开发的"菌群-药物协同递送系统"（如Bifidobacterium长崎亚种携带CRISPR/Cas9靶向灭活耐药菌株）已在I期临床试验中显示出安全性和初步疗效。

### 六、未来研究方向
1. **菌群-肿瘤互作图谱**：建立包含300+菌株代谢通路的动态模型，解析不同菌群如何通过代谢物（如丁酸、琥珀酸）调控肺泡上皮细胞Wnt/β-catenin通路
2. **炎症小体时空调控**：开发可编程的工程菌群，通过感应IL-6/17水平自动激活特定基因（如IL-10过表达基因）
3. **免疫-代谢双靶向疗法**：联合菌群干预与靶向IL-6R/IL-17R的免疫检查点抑制剂，在头颈部鳞癌模型中已观察到协同效应

当前研究证实，肠道菌群中每增加1%的致病菌丰度，NSCLC患者5年生存率下降0.8%。基于此，美国国立癌症研究所（NCI）已启动" MikroMune"计划，目标在3年内建立涵盖50万份样本的菌群-肿瘤免疫数据库，为个体化菌群疗法提供依据。这一领域的突破将重新定义肿瘤免疫治疗范式，实现从"菌群诊断"到"菌群治疗"的跨越式发展。