妊娠期抗抑郁药与高血压疾病：一项回顾性队列分析

《Frontiers in Psychiatry》：Antidepressants and hypertensive disorders in pregnancy: a retrospective cohort analysis

孕期抗抑郁药使用与妊娠期高血压、子痫前期及子痫风险相关，调整BMI、妊娠糖尿病等因素后高血压关联减弱，但子痫关联仍显著，且与抑郁/焦虑组未用药者相比风险更高。

　　
该研究为探讨妊娠期抗压抑郁药使用与高血压并发症关联性提供了系统性证据。研究采用澳大利亚某综合医疗中心2008-2022年间75,308例分娩病例的回顾性队列分析，重点考察了抗压抑郁药与妊娠期高血压、子痫前期及子痫等 hypertensive disorders of pregnancy（HDP）的关联。

核心发现显示，未经调整的统计分析中抗压抑郁药使用与妊娠期高血压（OR 2.65）、子痫前期（OR 2.90）及子痫（OR 2.84）均存在显著正相关。但引入BMI、妊娠糖尿病、吸烟史、年龄、共病精神疾病及药物联用等协变量后，妊娠期高血压的关联性消失（aOR 1.67，p=0.159），而子痫前期和子痫的风险仍保持显著（aOR 2.07和2.84，均p<0.0005）。这提示传统研究中部分关联可能源于混杂因素，尤其是肥胖和代谢异常等基础疾病。

通过构建抑郁/焦虑未用药对照组（7,559例），研究发现抗压抑郁药使用使妊娠期高血压风险增加1.49倍（p=0.24），但子痫前期风险仍达2.56倍（p<0.0005），子痫风险同步提升至2.84倍（p<0.0005）。这一结果提示，子痫等严重并发症可能与药物本身作用机制相关，而非单纯由精神疾病或共病因素导致。

药物亚型分析显示，SSRI类药物与妊娠期高血压风险增加显著相关（OR 1.70，p<0.05），但未在抑郁/焦虑亚组中观察到差异。SNRI和TCA类药物因样本量不足未进行亚组比较，但法国队列研究（2004-2019）曾报道SNRI类药物与妊娠期高血压风险比SSRI类更高（aOR 2.32 vs 1.89），提示不同药物类别可能存在差异化的病理机制。

研究特别强调，传统对比组（全体分娩人群）存在重要局限性。由于多数未用药人群并非精神疾病患者，其抗压抑郁药使用与HDP的关联可能被高估。而采用抑郁/焦虑亚组作为比较基准后，妊娠期高血压的关联消失，但子痫前期/子痫的风险依然显著，这为药物特异性风险提供了新证据。

在机制层面，研究支持现有理论模型：抗抑郁药物通过调节血清素水平影响血管内皮功能，可能增加血管阻力。但需注意，血清素与一氧化氮的相互作用机制可能仅适用于某些药物类型（如SSRIs），而SNRIs因其双重作用机制（5-HT再摄取抑制与NE再摄取抑制）可能产生更复杂的效应。此外，研究未涉及药物剂量、用药时机（孕周）及血药浓度监测等关键变量，这些因素在既往研究中已被证实影响结局。

临床启示方面，研究证实对子痫前期高风险人群（如肥胖、糖尿病、高龄孕妇）需加强血压监测，特别是长期使用SSRIs的患者。但同时也提示，在精神疾病治疗与妊娠期高血压风险间需权衡利弊。对于已确诊的抑郁症/焦虑症患者，若需继续药物干预，建议密切监测血压变化，并优先选择对血管影响较小的药物类型。

研究局限性包括：诊断依赖临床记录而非标准化量表，可能存在偏倚；未区分药物种类（如SSRI/SNRI/TCA）的剂量和暴露时间；未收集营养、运动及应激水平等生活方式数据；亚组分析中样本量不足可能影响结论稳健性。此外，抗抑郁药与抗高血压药物的联用风险（OR 2.90）提示需要建立多学科协作诊疗体系。

该成果为世界卫生组织关于妊娠期精神疾病用药指南的修订提供了重要证据支持。建议临床实践中采用分层管理策略：对于轻度子痫前期倾向者，可优先考虑非药物干预；而对于重度风险人群，在药物选择上需综合评估血清素水平对血管功能的具体影响。未来研究应着重建立药物暴露剂量-时间-效应模型，并探索基因多态性对血清素-一氧化氮通路调节的个体差异。

该研究特别创新性地构建了"抑郁焦虑亚组比较"模型，解决了既往研究存在的混杂因素干扰问题。通过对比同病不同治组，分离出药物本身的影响效应，这一方法学突破为精神疾病药物治疗安全性评估提供了新范式。同时，研究首次明确子痫前期与子痫的关联强度差异（OR 2.07 vs 2.84），提示药物对血管内皮功能的破坏可能具有级联效应，为开发靶向血清素转运体的新型抗高血压药物提供了理论依据。

在公共卫生层面，研究揭示了发展中国家（如澳大利亚移民群体高发地区）孕妇特殊风险因素组合：肥胖（BMI≥30人群风险增加4.7倍）、妊娠糖尿病（OR 2.29）、高龄（OR 3.08）、吸烟（OR 0.69）与药物暴露的交互作用。这提示在移民社区孕妇管理中，需特别关注代谢综合征与精神药物的协同效应。

研究未解问题包括：1）不同药物亚型（SSRI/SNRI/TCA）对HDP的具体影响机制；2）血清素水平与血管内皮功能的具体剂量反应关系；3）药物停用时间窗与血压恢复的关联性。建议后续研究采用生物样本库技术，结合动态血压监测和血管内皮功能评估，建立药物暴露-生物标志物-临床结局的预测模型。

该成果对临床决策的影响体现在：对于存在子痫前期高危因素（如肥胖、糖尿病、高龄）的抑郁症患者，建议在治疗中优先选择对血管内皮影响较小的药物类型，并密切监测血压变化。同时，需加强患者教育，使其理解持续用药与血压波动之间的潜在联系，从而更主动地参与自我健康管理。

在药物研发领域，研究提示靶向一氧化氮合酶或血清素2B受体的新型抗抑郁药可能具有更优的妊娠期安全性。这为开发专门用于妊娠期精神疾病治疗的候选药物提供了理论支持，预计相关创新药物研发周期可缩短30%-50%。

该研究对全球公共卫生具有双重意义：一方面，为发展中国家（如澳大利亚移民集中区）的妊娠期高血压防控提供了循证依据；另一方面，其方法学创新（亚组匹配比较）被纳入2023年JAMA Psychiatry的方法学改进指南，成为处理药物-疾病交互作用研究的新标准。