2型糖尿病患者晨间皮质醇水平作为动脉硬化的指标：前瞻性队列研究和孟德尔随机化研究

《Frontiers in Endocrinology》：Morning cortisol as an indicator of arterial stiffness in patients with type 2 diabetes: prospective cohort study and Mendelian randomization study

动脉僵硬度与早晨皮质醇水平及血压中介效应的队列与孟德尔随机化研究。前瞻性队列研究显示，早晨皮质醇每增加1单位（log10），动脉僵硬度（baPWV）升高0.67 m/s（P=0.002），其中收缩压（SBP）介导了18.68%的效应。孟德尔随机化验证SBP在皮质醇与冠状动脉粥样硬化间的中介作用。研究首次整合观测与遗传证据，揭示皮质醇通过升高SBP影响动脉僵硬度的机制，为心血管疾病预防提供新靶点。

　　
心血管疾病（CVD）的发病机制与动脉系统结构和功能改变密切相关，其中动脉僵硬度的评估尤为重要。多项研究表明，动脉僵硬度是早期动脉粥样硬化的标志，并独立于传统心血管危险因素预测心血管事件风险。然而，关于压力激素皮质醇与动脉僵硬度的因果关系仍存在争议。本研究通过前瞻性队列研究和孟德尔随机化（MR）分析，系统性地探索了早晨皮质醇水平与动脉僵硬度的关联机制，并验证了血压作为潜在中介路径的可能性。

### 研究背景与核心问题
动脉僵硬度是心血管疾病的重要预测指标，其形成与慢性炎症、氧化应激和血管内皮功能障碍密切相关。皮质醇作为下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的终产物，长期暴露于慢性压力环境下可显著升高皮质醇水平。既往研究虽显示皮质醇与高血压、炎症标志物等心血管危险因素的关联，但关于皮质醇直接作用于动脉结构改变的研究仍存在空白。特别在亚洲人群中，针对皮质醇动态变化与动脉僵硬度发展轨迹的长期追踪研究较为缺乏。

### 研究方法创新性
本研究采用"观察性队列+孟德尔随机化"的双重验证框架，突破传统研究的局限性：
1. **前瞻性队列设计**：纳入1235例亚洲2型糖尿病（T2D）患者，进行为期3.5年的重复测量（每 participant 2-8次baPWV检测，累计4143次数据），有效控制个体内变异。研究排除了激素干预、肾上腺疾病及近期心血管事件患者，确保结果特异性。
2. **多维度生物标志物监测**：结合晨间皮质醇、动态血压（SBP/DBP/MAP）、脂代谢指标（TC/TG/HDL-C/LDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）及体成分参数（腰围/BMI/内脏脂肪面积），构建多维分析模型。
3. **孟德尔随机化验证**：采用CORNET（12,597例）与UK Biobank（361,194例）的遗传数据，通过MR-Egger截距检验和Cochran's Q异质性检验排除 pleiotropy效应，验证皮质醇与动脉粥样硬化的因果关系。

### 关键研究发现
#### （一）皮质醇与动脉僵硬度的剂量-效应关系
多时间点baPWV检测显示，晨间皮质醇水平每升高1个对数单位（log10），动脉僵硬度（baPWV）平均增加0.67 m/s（95%CI:0.25-1.10，P=0.002）。分性别分析发现，男性皮质醇水平升高对动脉僵化的驱动作用更为显著（β=0.67，P=0.002 vs 男性β=0.52，P=0.015）。剂量响应分析显示，Q4组（皮质醇>14.74 μg/dL）的baPWV较Q1组（<9.52 μg/dL）高出0.46 m/s（95%CI:0.20-0.72，P=0.001），且这种关联在1、2、3年随访中持续存在。

#### （二）血压作为关键中介路径
中介效应分析揭示，收缩压（SBP）对皮质醇-动脉僵硬度关系的解释度为18.68%（95%CI:16.48-23.66%），舒张压（DBP）和平均动脉压（MAP）分别贡献9.46%和16.97%。机制验证显示：
- 皮质醇与SBP呈显著正相关（β=0.59，P=0.007），而SBP与baPWV呈强正相关（β=0.08，P<0.001）
- MR分析证实SBP是连接皮质醇与冠状动脉粥样硬化（CAH）的遗传性中介（OR=1.00，P=2.35E-138）
- 舒张压在MR模型中未显示显著中介效应（P=0.069）

#### （三）脂肪分布的调节作用
研究发现内脏脂肪面积（VFA）与皮质醇水平呈负相关（β=-8.49，P=0.003），而VFA是baPWV的重要预测因子（β=0.01，P<0.001）。这提示皮质醇可能通过影响脂肪分布间接影响动脉僵硬度，其中内脏脂肪可能作为"缓冲效应器"调节激素作用。

### 研究机制新解
研究提出"皮质醇-血压-动脉硬化"的三级作用模型：
1. **直接效应**：皮质醇通过激活糖皮质激素受体（GR）促进血管平滑肌细胞增殖和胶原沉积，直接导致动脉结构改变。
2. **间接效应**：皮质醇升高通过促进肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，导致SBP升高（效应量β=0.59），进而通过机械牵张效应和氧化应激加速动脉硬化进程。
3. **调节机制**：内脏脂肪可能通过调节皮质醇代谢酶（如11β-HSD1）活性，形成负反馈环路，解释为何BMI与baPWV呈负相关（β=-0.08，P<0.001）。

### 研究价值与临床启示
1. **诊断工具开发**：建议将晨间皮质醇水平纳入动脉硬化风险评估体系，尤其是对于BMI<25但内脏脂肪堆积的亚健康人群。
2. **分层干预策略**：针对皮质醇水平偏高但血压正常者，可优先考虑生活方式干预（如睡眠时间优化和内脏脂肪减少）。
3. **治疗靶点拓展**：研究证实β受体阻滞剂（如普萘洛尔）可能同时改善晨间皮质醇水平和动脉僵硬度，为抗动脉硬化药物提供新思路。

### 局限性与改进方向
1. **观察终点限制**：3.5年的随访周期可能不足以捕捉皮质醇对动脉硬化的长期累积效应，建议开展10年以上追踪研究。
2. **遗传异质性挑战**：MR分析中使用的欧洲人群SNP（12,597例）与亚洲队列（1,235例）存在遗传背景差异，未来需开展跨种族MR验证。
3. **中介机制待深化**：除血压外，研究未明确探讨炎症因子（如IL-6）、氧化应激标志物（MDA）等潜在中介路径，建议后续采用网络中介分析（NMA）进行多路径整合评估。

### 学科交叉启示
本研究为压力生理学与心血管流行病学提供了新的方法论范式：通过整合纵向生物标志物数据（如动态baPWV监测）与遗传工具变量（如CORNET联盟的SNP panel），可同时验证表型关联与遗传因果，这对转化医学研究具有重要借鉴意义。特别是在精神压力相关疾病的机制探索中，这种"表观遗传-分子病理-临床终点"的三级验证框架值得推广。

该研究突破传统心血管研究的范式，首次在亚洲人群队列中证实晨间皮质醇水平通过血压调节机制影响动脉硬化发展，并通过孟德尔随机化获得遗传学支持。这些发现不仅完善了应激激素致动脉硬化的分子机制图谱，更为开发基于皮质醇水平的心血管风险预警系统提供了科学依据。