24小时尿钙在原发性甲状旁腺功能亢进症患者中预测肾结石风险的临床价值：来自一项针对甲状旁腺腺瘤病例的回顾性研究的见解

《Frontiers in Endocrinology》：The predictive value of 24-hour urinary calcium for kidney stone risk in primary hyperparathyroidism: insight from a retrospective study of parathyroid adenoma cases

本研究评估了原发性高钙血症（PHPT）患者24小时尿钙（24h-UCa）预测肾结石形成的可靠性，结果显示尿钙水平与肾结石无显著关联，但受性别、年龄和种族影响，且与血清钙及eGFR正相关。分隔符：

　　
背景与问题提出
原发性高钙血症性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是常见的内分泌疾病，其并发症肾结石形成备受关注。临床实践中，24小时尿钙（24h-UCa）常被用作评估PHPT患者肾结石风险的重要指标，但现有研究对其预测价值存在争议。部分文献认为24h-UCa升高与肾结石风险相关，而另一些研究则未发现显著关联。这种不一致性可能源于样本特征差异、检测方法的标准化不足，或混杂因素未充分控制。因此，明确24h-UCa在PHPT患者中的独立预测价值，并揭示其影响因素成为亟待解决的临床问题。

研究设计与样本特征
研究采用回顾性队列设计，纳入2005-2015年间接受手术治疗的PHPT患者共306例。纳入标准包括确诊的原发性高钙血症、单发性甲状旁腺腺瘤、术后无复发证据，且排除继发性/三发性高钙血症、肾功能不全（eGFR<30 mL/min/1.73m2）及多民族背景样本（仅保留白人与黑人数据）。样本中男性占比78%，白人占79%，平均年龄65岁。患者肾结石患病率为22%，显著高于普通人群（10%），但低于部分既往研究报道的30%-40%。性别差异显示男性肾结石风险（32%）高于女性（19%），且白人群体肾结石发生率（37%）显著高于黑人（24%）。

研究方法创新
采用分层统计分析策略：首先通过单因素分析比较肾结石组与无石组的性别、年龄、种族及生化指标差异；其次构建多元逻辑回归模型，控制年龄、性别、种族等混杂因素后评估24h-UCa的独立预测价值；同时运用多元回归分析解析24h-UCa的驱动因素。质量控制方面，采用贝叶斯洪荒校正法（BH procedure）控制多重检验校正，并计算方差膨胀因子（VIF<2.5）排除多重共线性干扰。

核心发现
1. **24h-UCa与肾结石无显著关联**
无论单因素分析还是多因素调整后，24h-UCa水平在肾结石组与无石组间均无统计学差异（p>0.05）。即使将血清钙、eGFR等指标纳入模型，24h-UCa仍无法独立预测肾结石风险。这与既往部分研究结论相悖，可能与样本异质性（如排除多民族群体）或检测标准化差异有关。

2. **性别与种族对尿钙排泄的显著影响**
男性24h-UCa均值（236±45 mg/d）高于女性（203±38 mg/d）（p=0.004），且白人组尿钙均值（251±50 mg/d）显著高于黑人组（217±43 mg/d）（p<0.001）。这种差异在肾结石亚组分析中减弱，提示种族与性别可能通过非尿钙代谢通路间接影响肾结石风险。

3. **生化指标的协同作用**
多元回归显示，血清钙（β=0.18，p=0.002）、eGFR（β=-0.25，p<0.001）、性别（男性效应值+32%）和种族（白人效应值+41%）共同解释24h-UCa变异的24.9%。其中血清钙与尿钙呈正相关，而肾功能下降（eGFR<60）则显著抑制尿钙排泄，这与肾脏对钙的重吸收调节机制一致。

4. **高尿钙群体的动态特征**
研究显示42%患者存在尿钙排泄异常（24h-UCa>300 mg/d），但该指标在肾结石组与无石组中均未达到诊断效能（敏感性仅19%，特异性78%）。值得注意的是，高尿钙群体中白人占比达68%，显著高于无高尿钙组（53%），提示种族可能通过肾小管钙重吸收效率影响尿钙排泄。

讨论与临床启示
传统理论认为PHPT通过升高血清钙（>12 mg/dL）和促进肠道钙吸收（维生素D介导）形成高尿钙状态，从而增加肾结石风险。然而本研发现：
- **尿钙代谢的复杂性**：即使血清钙水平达标（>10.2 mg/dL），尿钙水平仍受性别、种族等非生化因素显著影响。男性尿钙排泄增加可能与雄激素促进近端小管钙重吸收相关，而白人群体的高尿钙率或与F而易感基因（如SLC4A5）多态性有关。
- **诊断指标的局限性**：24h-UCa作为单一预测因子存在明显不足，需结合血清钙、eGFR及性别进行综合评估。临床实践中若仅依赖尿钙指标，可能高估或低估肾结石风险，尤其对黑人患者可能造成过度诊断。
- **手术决策的优化路径**：研究证实肾结石风险主要与年龄（>65岁风险倍数1.89）、性别（男性风险倍数2.28）相关，而24h-UCa并非独立影响因素。这提示手术决策应优先考虑患者年龄、性别及种族特征，而非盲目依赖尿钙检测。

研究局限性
1. **回顾性设计的偏倚风险**：可能存在未测量混杂因素（如瞬时钙波动、尿钠水平等）的干扰。
2. **尿样采集标准化不足**：单次24小时尿样检测易受昼夜节律、饮水习惯影响，未采集尿钠/尿草酸等代谢物数据。
3. **种族分类的局限性**：采用社会人口学分类（白人/黑人）可能掩盖基因亚群差异，需结合ancestry informative markers（AIMs）重新分析。
4. **样本代表性局限**：排除多民族群体及肾功能不全患者，可能影响结论外推性。

未来研究方向
- 建立多组学数据库：整合尿钙排泄与肠道钙吸收（25(OH)D）、肾小管功能（eGFR）、性别激素水平等参数。
- 开发动态监测模型：通过连续尿样分段检测（如晨尿、餐后尿）替代传统24小时尿样，提高代谢评估精度。
- 探索遗传-环境交互作用：重点研究SLC4A5、TRPV5等钙转运相关基因的多态性与尿钙排泄的关联性。
- 优化临床决策算法：将性别、年龄、种族及血清钙指标整合为风险预测评分系统，替代单一尿钙检测。

结论
本实证研究推翻了24h-UCa作为PHPT患者肾结石独立预测因子的传统认知，揭示其受多重非生化因素调控的本质。临床实践中应避免将尿钙检测作为PHPT手术决策的唯一依据，转而采用性别特异性、年龄分层和种族校正的风险评估模型。未来需通过前瞻性队列研究、多组学整合分析及技术方法创新（如可穿戴设备实时监测尿钙），建立更精准的PHPT并发症预测体系。