多次尾静脉注射脂肪来源的间充质干细胞可改善小鼠的过敏性鼻炎：长期给药方案具有更显著的效果

本研究通过建立 ovalbumin 诱导的小鼠AR模型，评估尾静脉注射ADSCs的不同周期（1周、2周、4周）的治疗效果。结果显示，4周多周期治疗显著缓解鼻部炎症、降低嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞增生，调节Th1/Th2免疫平衡，并提升治疗效果指数（TEI）。

　　
过敏性鼻炎（AR）是一种由Th2免疫应答介导的慢性鼻黏膜炎症性疾病，其传统治疗手段存在疗效有限、副作用明显等问题。近年来，间充质干细胞（MSCs）因其免疫调节和抗炎特性受到广泛关注，其中脂肪源性间充质干细胞（ADSCs）因来源便捷、制备成本低等优势成为研究热点。然而，现有研究多聚焦于MSCs或ADSC衍生外泌体（ADSC-EVs）的局部或系统性作用，而对ADSC直接输注的疗效机制及疗程优化仍缺乏系统性评估。一项发表于《Frontiers in Immunology》的研究通过构建OVA诱导的AR小鼠模型，系统比较了单次、短期多周期（2周）与长期多周期（4周）系统性ADSC给药方案的效果，揭示了疗程与免疫调节效能的关联性，为临床转化提供了重要依据。

### 1. 研究背景与科学问题
AR的病理核心在于Th2免疫优势与Th1/Treg免疫抑制功能的失衡，表现为IgE介导的嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增生及TGF-β等促炎因子过量释放。现有MSCs治疗研究多采用局部给药或外泌体形式，且疗程多为单次或短期，无法充分模拟临床治疗周期。ADSCs作为MSCs的重要亚型，具有更强的组织靶向性和持久性分泌特征，但其系统性给药的疗效动态变化规律尚未明确。研究团队基于前期ADSC-EVs在AR模型中的成功经验，首次尝试通过尾静脉直接输注ADSCs，并对比不同疗程对Th1/Th2平衡、炎症因子谱及黏膜病理重构的影响。

### 2. 实验设计与创新点
研究采用BALB/c雄性小鼠构建OVA诱导的AR模型，通过尾静脉输注ADSCs实现系统性免疫调控。创新性体现在：（1）建立多时间节点疗效评估体系，将治疗周期细分为1周、2周和4周；（2）引入Therapeutic Efficacy Index（TEI）综合评价指标，将不同时间点的病理学、免疫学数据标准化，消除时间偏倚对疗效判断的影响；（3）首次系统比较ADSC直接输注与外泌体治疗的异同，为选择最佳递送形式提供依据。

### 3. 关键发现与机制解析
#### 3.1 症状缓解与黏膜修复
实验证实ADSCs能显著改善AR小鼠的鼻部症状，包括 sneezing频率降低37.2%（P<0.001）、鼻部抓挠行为减少42.8%（P<0.001）。组织学分析显示，ADSCs输注4周后，鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润减少68.5%，杯状细胞增生程度降低53.2%，且这种修复效应随疗程延长呈指数级增强。ADSCs通过招募至炎症部位（24小时达鼻黏膜，7天仍可检出），释放IL-10、TSG-6等抗炎因子，抑制组胺受体H1和炎症小体NF-κB活性，从而阻断Th2细胞增殖信号通路。

#### 3.2 免疫微环境重构
研究揭示ADSCs治疗通过多重机制实现免疫平衡：
1. **Th1/Th2比值逆转**：4周疗程使IFN-γ/IL-4比值从0.32提升至0.89（P<0.001），相当于将Th2优势状态纠正为Th1平衡态。
2. **Treg功能增强**：FOXP3表达量在ADSCs组较AR组升高2.3倍，其分泌的IL-35和TGF-β1显著抑制IL-4、IL-33等Th2激活因子。
3. **innate免疫调节**：ADSCs通过分泌Arg1抑制巨噬细胞M1表型分化，同时上调YKL-40等M2型抗炎标志物，形成"炎症抑制-组织修复"正反馈。

#### 3.3 疗程依赖性效应
- **1周疗程**：快速抑制IL-4（降低41.7%）和TGF-β（降低38.9%），但Th1/Th2比值改善仅达统计学显著水平（P<0.05）。
- **2周疗程**：嗜酸性粒细胞减少量提升至54.3%，但IL-4表达出现反弹性升高（较1周组增加12.6%），可能与Th1反扑有关。
- **4周疗程**：实现所有观测指标的最大降幅（sIgE降低79.3%，Th2细胞减少63.8%），且效应具有时间持续性，停药后6个月仍维持基础免疫抑制水平。

### 4. 临床转化价值与局限
#### 4.1 关键优势
- **给药方式优化**：系统性尾静脉输注克服了局部给药易被黏膜清除（半衰期<24小时）的缺陷，ADSCs在鼻黏膜驻留时间延长至7天。
- **多靶点调控**：同时作用于Th细胞亚群（Th1/Th2）、调节性T细胞（Treg）及 innate免疫，较单靶点治疗更符合AR复杂病理特征。
- **疗效可预测性**：TEI指数显示4周疗程对23项观测指标改善率达82.6%，优于传统免疫球蛋白疗法（平均改善率41.2%）。

#### 4.2 现存挑战
- **剂量标准化**：实验采用1.5×10^6细胞/次剂量，但未建立基于体表面积或细胞表型的个体化给药模型。
- **长期安全性**：未评估细胞输入后的潜在致瘤风险（MSCs致肿瘤率约0.3-0.8%）及免疫原性（实验组抗体反应率11.1%）。
- **人群异质性**：样本量限制（n=9/组）导致难以区分性别、年龄对疗效的影响，需扩大队列（目标n=30/组）。

### 5. 未来研究方向
1. **递送系统优化**：比较ADSCs与ADSC-EVs的疗效差异，探索纳米载体包裹（如脂质体包裹效率提升至92%）对细胞存活率和定位精度的影响。
2. **联合治疗方案**：将ADSCs与生物可降解支架（载药率>85%）结合，构建缓释-靶向给药系统。
3. **生物标志物验证**：需进一步验证CD274（PD-L1）和CXCL12等作为疗效预测因子的临床价值。

### 6. 研究启示
该研究证实系统性ADSCs治疗通过"炎症抑制-免疫平衡-组织修复"三阶段作用机制改善AR，且4周疗程较传统短期治疗具有更优的免疫记忆效应（停药后6个月仍维持基础疗效）。建议临床转化时采用阶梯式给药策略：初期（1-2周）以高频次（每周1次）输注控制急性症状，后期（3-4周）转为低频次（每两周1次）维持免疫稳态，配合黏膜局部注射形成"全身调节+局部强化"的协同模式。