FAAP模型的开发与验证：用于经TACE（经导管肝动脉化疗）联合sintilimab和bevacizumab治疗的肝癌患者预后分层的多中心研究

本研究开发并验证了针对接受TACE联合sintilimab和bevacizumab治疗的不可切除肝细胞癌患者的FAAP预后评分系统，该模型整合了纤维蛋白降解产物/胆碱酯酶比值、谷草转氨酶、甲胎蛋白和门静脉肿瘤血栓四个指标，能有效分层患者生存和进展-Free生存风险，为临床个体化治疗提供依据。

　　
肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第二大原因，其治疗模式正从传统单一疗法向多模态联合治疗转变。近年来， transcatheter arterial chemoembolization（TACE）联合免疫检查点抑制剂（如sintilimab）和抗血管内皮生长因子（如bevacizumab）的三联疗法在不可切除HCC（uHCC）患者中展现出显著生存获益。然而，现有研究尚未建立适用于该联合疗法的可靠预后预测模型，这导致临床治疗决策缺乏精准依据。针对这一研究空白，近期一项多中心回顾性研究通过整合临床生化指标与影像学特征，成功构建了FAAP评分系统，为uHCC患者的分层管理提供了新工具。

### 研究背景与意义
不可切除HCC患者对传统化疗反应有限，而TACE作为局部治疗手段可显著改善病灶血供控制。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物与TACE形成协同效应，其机制可能涉及：1）TACE通过阻断肿瘤血供诱导免疫原性死亡；2）抗血管生成药物（如bevacizumab）改善肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润；3）免疫检查点抑制剂（如sintilimab）解除免疫抑制，形成治疗三角效应。然而，不同患者对联合治疗的响应差异显著，亟需建立基于生物标志物的预后评估体系。

### 研究方法与设计
该研究采用分层多中心回顾性队列设计，纳入2021年4月至2023年12月期间接受TACE联合sintilimab和bevacizumab的uHCC患者。研究通过系统筛选排除合并其他恶性肿瘤、肝功能失代偿（Child-Pugh C级）及接受过局部/系统治疗的病例，最终纳入147例患者，按1:1比例分为训练组（92例）和验证组（55例）。研究终点包括总生存期（OS）和进展无疾病生存期（PFS），采用Cox回归模型筛选独立预后因素，并通过X-tile算法确定分界值。

### 关键发现与模型构建
#### 1. 生物标志物筛选
研究通过单因素Cox回归分析，发现以下四个独立预后因素：
- **凝血-胆碱酯酶比值（FCR）**：反映凝血功能紊乱与肝细胞合成能力失衡，FCR>0.8时OS风险增加3.24倍（95%CI 1.89-5.57）
- **谷草转氨酶（AST）**：肝细胞损伤指标，AST>40U/L时风险比达3.64（95%CI 1.94-6.84）
- **甲胎蛋白（AFP）**：肿瘤生物学标志物，AFP>400ng/mL时风险比1.79（95%CI 1.01-3.20）
- **门静脉肿瘤血栓（PVTT）**：提示肝内血管侵犯，风险比1.97（95%CI 1.16-3.37）

#### 2. FAAP评分系统构建
通过多变量Cox回归模型，将上述四项指标标准化赋分：
- FCR>0.8计1分（权重0.891）
- AST>40U/L计1分（权重0.746）
- AFP>400ng/mL计1分（权重0.526）
- PVTT存在计1分（权重0.528）
最终FAAP评分=各指标加权得分之和，根据X-tile算法将患者分为低危（<0.7）、中危（0.7-2.2）、高危（≥2.2）三个风险组。

#### 3. 模型验证与临床价值
- **区分效能**：训练组AUC 0.804（95%CI 0.703-0.893），验证组0.799（95%CI 0.672-0.911），显著优于单一指标（最高AUC 0.710）
- **生存差异**：高危组中位OS仅9.2个月（95%CI 6.8-12.4），显著低于低危组（25.3个月，p<0.001）。同样，高危组中位PFS为8.1个月（95%CI 6.5-9.8），远低于低危组的18.9个月（p<0.001）
- **亚组分析**：在老年患者（>65岁）中，高危组OS风险达11.34倍（p<0.001）；男性患者风险比4.32（p=0.003），女性风险比7.33（p=0.017）。病毒性肝炎患者中，高危组风险比3.85（p=0.006）

### 临床转化意义
1. **治疗决策优化**：高危患者可能需要调整TACE频率（如缩短至4-6周/次），并优先考虑升阶梯免疫治疗（如PD-1抑制剂剂量加量）
2. **分层随访策略**：低危患者可延长影像学随访间隔至12周，高危患者需缩短至6周并增加生化指标监测
3. **疗效预测辅助**：模型显示ORR在低危组达78.6%，中危组65.2%，高危组仅34.1%（p<0.001），提示需动态评估生物标志物变化

### 创新性与局限性
#### 创新点：
1. **新型生物标志物整合**：首次将凝血功能（FCR）纳入HCC预后评估体系，其机制可能与缺血缺氧诱导的免疫抑制状态相关
2. **多维度风险评估**：同时涵盖肝功能（AST）、肿瘤负荷（AFP）、血管侵犯（PVTT）及凝血代谢（FCR）四个维度，较传统ALBI评分更全面
3. **治疗协同性验证**：证实TACE可通过改善门静脉血流（PVTT状态）间接增强免疫治疗疗效，与CHANCE2201研究结果形成互补

#### 局限性：
1. **样本代表性**：主要来自中国中心医院（占比32.7%），亚洲人群特征可能影响模型普适性
2. **时间依赖性**：随访截止至2025年4月，部分患者仍处于3年生存观察期，需警惕过度拟合风险
3. **生物机制待阐明**：FCR与PVTT的交互作用机制尚未明确，可能涉及纤维化微环境重塑等过程

### 未来研究方向
1. **前瞻性验证**：建议开展多中心前瞻性研究（目标样本量≥500例），重点验证高危患者中PD-1抑制剂剂量调整的生存获益
2. **动态评分模型**：开发基于可变权重（如治疗期间AST波动）的实时风险评估系统
3. **机制研究**：深入解析FCR升高是否与纤维蛋白原降解产物（FDP）介导的TACE后免疫原性损伤相关
4. **联合应用探索**：评估FAAP评分与ctDNA甲基化标志物（如MGMT启动子甲基化）的协同预测价值

### 总结
该研究成功构建了首个针对TACE联合免疫-抗血管生成治疗的预后评分系统，其临床价值体现在：
- 提供量化风险分层工具（C-index 0.754-0.722）
- 指导个体化治疗强度（如高危患者建议缩短TACE间隔）
- 增强临床研究设计（如基于FAAP的适应性临床试验）

但需注意，该模型尚未解决TACE操作差异（如碘油剂量、栓塞时机）对结果的影响。建议临床实践中结合影像组学特征（如动脉期强化模式）进行动态评分，同时加强与肝脏再生能力（如HEPACON）等新型生物标志物的整合研究。