达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松(DaraVd)二线治疗来那度胺难治性多发性骨髓瘤的真实世界多中心回顾性研究

《Clinical and Experimental Medicine》：A multicenter observational retrospective study of second-line treatment with daratumumab–bortezomib–dexamethasone (DaraVd) in multiple myeloma patients refractory to lenalidomide

随着来那度胺(Len)成为新诊断多发性骨髓瘤(MM)一线治疗金标准，Len难治(Len-ref)患者的早期管理成为临床挑战。本研究针对这一难题，回顾性分析了85例一线Len-ref MM患者接受达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松(DaraVd)二线治疗的疗效与安全性。结果显示，中位无进展生存期(PFS)达15个月，总缓解率(ORR)为86%，且达到≥非常好部分缓解(VGPR)与更佳预后显著相关。该研究为DaraVd在此类患者中的应用提供了重要的真实世界证据，尤其为不适合接受泊马度胺(Pomalidomide)、卡非佐米(Carfilzomib)或T细胞重定向疗法等方案的患者提供了有效的替代选择。

　　

在血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)的治疗格局在过去二十年里经历了翻天覆地的变化，患者生存期得到了显著延长。其中，免疫调节剂来那度胺(Lenalidomide, Len)为基础的三联方案已成为新诊断MM(National Diagnostic MM, NDMM)患者的标准一线治疗，无论是适合移植的患者还是老年患者，都倾向于使用Len进行持续治疗直至疾病进展。然而，这种“前线”策略的广泛应用也带来了新的挑战：越来越多患者在首次复发时即对Len产生耐药性，成为Len难治(Lenalidomide-refractory, Len-ref)患者。如何为这些早期即出现耐药的患者选择有效的后续治疗方案，成为了临床医生面临的棘手问题。

根据欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)的批准，目前可用于Len-ref患者的治疗方案包括达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松(Daratumumab-bortezomib-dexamethasone, DaraVd)、卡非佐米-地塞米松(Carfilzomib-dexamethasone, Kd)等多种组合。其中，DaraVd方案已获批用于至少接受过一线治疗的患者，但其在专门针对一线Len-ref患者群体中的疗效和安全性数据却十分有限。关键注册临床试验CASTOR中仅纳入了少量Len-ref患者（24%），且其中仅5%为一线治疗复发，这使得DaraVd在这一特定且日益庞大的患者群体中的真实表现成谜。为了填补这一知识空白，意大利博洛尼亚大学等10个中心的研究团队进行了一项多中心观察性回顾性研究，旨在评估DaraVd作为二线治疗方案在真实世界临床实践中治疗一线Len-ref MM患者的疗效和安全性，相关结果发表在《Clinical and Experimental Medicine》杂志上。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项多中心、观察性、回顾性研究。研究纳入了2018年6月至2022年12月期间在10个意大利血液中心接受至少2个周期DaraVd二线治疗的85例一线Len-ref MM患者。研究主要终点是无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)，次要终点包括总缓解率(Overall Response Rate, ORR)、总生存期(Overall Survival, OS)及安全性。疗效评估依据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)统一反应标准。统计分析方法包括描述性统计、Kaplan-Meier法绘制生存曲线、Cox回归模型进行单因素和多因素分析。

患者' characteristics

研究共纳入85例患者，中位年龄为68岁，45%的患者年龄超过70岁。大多数患者MM免疫球蛋白类型为IgG（60%）。在可评估的患者中，国际分期系统(International Staging System, ISS) I期、II期、III期分别占46%、33%、19%；修订版国际分期系统(Revised International Staging System, R-ISS) I期、II期、III期分别占26%、40%、6%。诊断时，59例可评估细胞遗传学风险的患者中，16例（27%）为高危（存在del(17p)和/或t(4;14)和/或t(14;16)）。所有患者均在一线治疗中接受过Len，中位Len暴露时间为12.5个月。一线治疗后中位PFS为27个月。所有患者在首次复发后均接受DaraVd作为二线治疗，中位治疗周期为9个。

Response and survival outcomes

疗效分析显示，DaraVd二线治疗的ORR达到84.7%，其中≥VGPR的比例为60%，≥完全缓解(Complete Response, CR)的比例为24.7%。中位随访22.8个月时，全组患者的中位PFS为14个月，中位OS为47个月。中位至下次治疗时间(Time to Next Treatment, TTNT)为20个月。单因素分析显示，达到≥VGPR的最佳缓解、年龄≥65岁、地塞米松减量至20 mg/周、复发时无髓外疾病(Extramedullary Disease, EMD)与更优的PFS显著相关。多因素分析进一步证实，达到≥VGPR（风险比[Hazard Ratio, HR]=0.22）和年龄≥65岁（HR=0.49）是PFS的独立有利因素。对于OS，多因素分析中仅达到≥VGPR（HR=0.15）保持独立显著性。根据缓解深度分层，达到≥VGPR的患者中位PFS显著优于未达到者（26个月 vs 7个月），中位OS亦显示出显著优势（未达到 vs 17个月）。

Toxicity

安全性方面，绝大多数患者（91%）经历了至少一次任何级别的不良事件(Adverse Event, AE)，85%的患者经历了≥2级的AE。最常见的AE包括周围神经病变(Peripheral Neuropathy, PN)（54%，主要为1-2级）、感染（42%）、血液学毒性（贫血57%，血小板减少52%，中性粒细胞减少27%）和乏力（37%）。11例（13%）患者报告了达雷妥尤单抗输注相关反应(Infusion-Related Reaction, IRR)，多为1-2级。39例（46%）患者因血小板减少或PN需要降低硼替佐米剂量。仅3例患者因毒性停药，2例患者因AE（感染和肺炎各1例）死亡。

该研究的结论与讨论部分指出，随着MAIA、CEPHEUS、IMROZ、PERSEUS和AURIGA等研究确立了含Len方案在NDMM一线和维持治疗中的地位，一线Len-ref患者在首次复发时的比例将持续增加。本研究首次聚焦于DaraVd二线治疗一线Len-ref MM患者的真实世界疗效，结果显示中位PFS为14个月，中位OS为47个月，优于CASTOR试验中Len-ref亚组的数据（PFS 7.8个月，OS 29个月），与OPTIMISMM试验中泊马度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)方案在类似人群中的PFS（17.8个月）具有可比性。尤其重要的是，达到深度缓解（≥VGPR）与显著的生存获益独立相关，这强调了在二线治疗中追求高质量缓解的重要性。

在安全性方面，DaraVd方案的表现与预期一致，主要毒性为PN、感染和血液学毒性，且大多数可控。与卡非佐米为基础的方案（如IsaKd）可能伴随心血管毒性以及频繁的静脉给药相比，DaraVd的皮下给药方式和相对温和的毒性谱使其尤其适用于老年、体弱或伴有合并症的患者。本研究纳入的近半数患者年龄超过70岁，且多因素分析显示年龄≥65岁并非生存的负面因素，地塞米松减量也未损害OS，这进一步支持了DaraVd在老年和脆弱人群中的适用性。

尽管近年来复发/难治性MM(Relapsed/Refractory MM, RRMM)的治疗选择不断增多，例如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法（如CARTITUDE-4研究中的Ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel）和双特异性抗体（如Teclistamab, Elranatamab）等，但这些新型疗法在可及性、毒性管理、治疗中心资质要求及费用方面仍存在诸多限制。因此，DaraVd作为一种有效、相对安全且易于管理的治疗方案，对于不适合或无法获得更前沿疗法的Len-ref患者，尤其是在医疗资源分布不均的地区，仍然是一个重要且具有成本效益的选择。

综上所述，这项来自意大利多中心的真实世界研究证实，DaraVd作为二线治疗方案，在一线Len-ref MM患者中具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性，特别是对于老年、体弱或不适合接受以泊马度胺、卡非佐米为基础方案或T细胞重定向疗法的患者而言，DaraVd是一个可靠的治疗选择。该研究为临床医生在面对这一日益常见的患者群体时提供了宝贵的决策依据。