综述：心脏手术中的细胞外囊泡：开启心脏保护和患者预后的新前沿

《Clinical and Experimental Medicine》：Extracellular vesicles in cardiac surgery: unlocking new frontiers in cardioprotection and patient outcomes

本综述深入探讨了细胞外囊泡（EVs）在心脏手术围术期作为损伤介质与治疗载体的双重角色，重点分析了其在冠状动脉旁路移植术（CABG）和瓣膜手术中作为生物标志物（如miRNA、组织因子）及心脏保护剂（如MSC-EVs携带的miR-146a）的应用潜力，为个体化风险分层和精准心脏保护策略提供了新视角。

　　

引言

心脏手术是治疗晚期心血管疾病的重要手段，但手术本身会引发缺血再灌注损伤（IRI）、全身炎症反应和内皮功能障碍等并发症。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的关键介质，携带蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子，在心脏手术的病理生理过程和修复机制中扮演着双重角色。它们既是组织损伤的生物标志物，也是潜在的治疗工具。

细胞外囊泡

EVs是细胞在生理或病理刺激下释放的纳米级磷脂膜囊泡，根据其生物发生途径和大小，主要可分为微囊泡（MVs）和外泌体（EXOs）。EVs的分离和表征技术（如超速离心、纳米颗粒跟踪分析等）对其研究至关重要。通过内源性（如细胞工程）或外源性（如电穿孔）方法对EVs进行工程化改造，可以优化其载药能力和靶向性，增强其治疗潜力。

细胞外囊泡与心血管手术：关键挑战

冠状动脉旁路移植术

在CABG术中，尤其是使用体外循环（CPB）时，全身炎症反应综合征（SIRS）和IRI是主要挑战。研究表明，EVs参与调节这些过程。例如，富含miR-223的外泌体可下调单细胞中的IL-6和NLRP3水平，从而调节CPB诱导的炎症。同时，EVs携带的线粒体DNA（mtDNA）可作为损伤相关分子模式（DAMPs）放大炎症级联反应。在心肌IRI中，外泌体miR-21-5p和miR-199a-3p等具有心脏保护作用，而其miR-155-5p则可能通过激活JAK2/STAT1通路促进巨噬细胞向促炎M1表型极化，加重损伤。EVs的动态变化（如术后早期总数下降）与手术方式和移植物类型相关。此外，EVs还与术后认知功能障碍（POCD）相关，例如外泌体中的环状RNA circRNA-089763可能通过吸附miRNA影响认知相关基因表达。在移植物通畅性方面，术前循环中特定的微囊泡（MVs）水平，尤其是表达组织因子的血小板源性MVs，与术后移植物闭塞风险显著相关，可作为预测生物标志物。

瓣膜修复或置换手术

在瓣膜性心脏病（VHD）患者中，内皮源性和血小板源性MVs水平升高，反映了内皮功能障碍和促血栓状态。在二尖瓣修复（MVR）后，外泌体miR-21-5p水平与左心室逆向重构良好相关。对于经导管主动脉瓣置换术（TAVR），术后内皮源性EVs的减少标志着内皮功能的改善，但血小板源性EVs可能因与瓣膜假体相互作用而持续升高，提示潜在的血栓形成风险。研究显示，高水平的磷脂酰丝氨酸阳性EVs（AnnV⁺ EVs）是TAVR术后主要不良心脑血管事件（MACCE）的独立预测因子。此外，主动脉狭窄瓣膜本身也是EVs的重要来源，这些瓣膜源性EVs可通过激活AT1R/NADPH氧化酶/SGLT2等通路诱导内皮细胞向促炎、促血栓表型转化，加剧疾病进程。

细胞外囊泡作为心脏保护的治疗剂

EVs，特别是来源于心脏祖细胞（CPCs）、心脏球源性细胞（CDCs）和间充质干细胞（MSCs）的外泌体，在临床前模型中显示出显著的心脏保护作用。其机制包括抑制 cardiomyocyte 凋亡、促进血管生成和调节免疫反应。例如，CDC-外泌体富含的miR-146a可抑制氧化应激诱导的心肌细胞死亡；CPC-外泌体可通过转移miR-181b至巨噬细胞，抑制PKCδ表达，从而减小梗死面积。远程缺血预处理（RIC）的心脏保护作用也部分通过EVs介导，其中富含的miR-24能减轻氧化应激和凋亡。MSC-EVs中的多种miRNA（如miR-144-3p通过靶向ROCK1、miR-455-3p等）以及长链非编码RNA（如H19、A2M-AS1）通过调控PI3K/AKT/mTOR等信号通路发挥保护效应。对母细胞进行预处理（如缺氧、阿托伐他汀）可进一步优化EVs的 cargo，增强其治疗效能。

结论与未来方向及临床实施

EVs分析有望用于心脏手术患者的术前风险分层、术中实时监测和术后预后评估。基于EV谱的个性化治疗策略（如调整抗血小板方案）可能改善预后。EVs本身作为无细胞治疗剂具有巨大潜力，其工程化改造可进一步提高靶向性和疗效。结合人工智能等先进技术分析EV大数据，将推动心血管医学向精准化、个体化方向发展。