综述：肠道菌群、氨基酸代谢和肿瘤免疫微环境在MAFLD-HCC进展中的机制作用及干预策略

《Clinical and Experimental Medicine》：Mechanistic roles and intervention strategies involving gut microbiota, amino acid metabolism, and the tumor immune microenvironment in MAFLD-HCC progression

本综述深入探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）相关肝细胞癌（HCC）进展中，肠道菌群失调、氨基酸代谢紊乱与肿瘤免疫微环境（TIME）之间复杂的相互作用机制。文章系统阐述了菌群-肝脏-免疫轴如何通过关键代谢通路（如mTOR、AMPK、HIF-1α）和免疫细胞（如TAMs、MDSCs、Tregs）驱动慢性炎症和免疫抑制，并评述了靶向菌群（如益生菌、饮食干预）、氨基酸代谢（如IDO1、ARG1抑制剂）及免疫检查点（如PD-1/PD-L1）的联合治疗策略，为MAFLD-HCC的精准干预提供了新视角。

　　

肠道菌群、生态失调及肠-肝轴在MAFLD-HCC中的作用

肠道菌群作为一个“虚拟代谢器官”，通过肠-肝轴与肝脏进行双向通讯。在MAFLD状态下，生态失调（Dysbiosis）表现为微生物多样性减少和促炎细菌增多，这会增加肠道通透性，导致细菌产物如脂多糖（LPS）易位至门脉循环。这些成分通过Toll样受体4（TLR4）和NLRP3炎症小体激活肝内库普弗细胞，引发核因子κB（NF-κB）依赖的促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））释放，驱动持续性肝脏炎症和纤维化。定量研究显示，从单纯性脂肪变性到HCC，微生物多样性可降低约40%，拟杆菌属相对丰度从超过20%降至7%以下，而肠杆菌科在此过程中增加近三倍。生态失调还改变微生物代谢物（如短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸）的谱系，通过影响法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）等信号，重编程肝巨噬细胞向M2样免疫抑制表型极化，并削弱CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，从而营造一个促炎且免疫抑制的微环境，促进恶性转化。

氨基酸代谢在MAFLD-HCC中的角色

氨基酸代谢不仅为肿瘤细胞增殖提供底物，更是塑造TIME的关键调节因子。在MAFLD-HCC中，色氨酸、精氨酸和支链氨基酸（BCAAs）等代谢途径的异常尤为突出。

支链氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其代谢增强可激活雷帕霉素机制靶点（mTOR）通路，促进肿瘤细胞增殖。MAFLD中BCAAs的积累会加剧胰岛素抵抗和肝脏炎症。

色氨酸-犬尿氨酸途径由吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）催化，导致局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸积聚。犬尿氨酸通过激活芳香烃受体（AhR），抑制T细胞功能，促进调节性T细胞（Tregs）分化，并下调主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达，从而促进免疫逃逸。

精氨酸-一氧化氮（NO）途径中，精氨酸酶1（ARG1）在髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，耗竭细胞外精氨酸。精氨酸匮乏会抑制T细胞受体ζ链（CD3ζ）表达、T细胞增殖和细胞毒性，并减少NO合成，同时促进Tregs扩增。信号转导和转录激活因子3（STAT3）、IL-6和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等上游因子驱动ARG1表达。

谷氨酰胺代谢在HCC细胞中显著上调，为核苷酸合成、能量产生和氧化还原稳态提供支持，满足其快速增殖的需求。谷氨酰胺耗竭也会损害效应T细胞功能。这些氨基酸代谢的重塑共同构筑了一个免疫抑制的TIME。

MAFLD-HCC中肿瘤免疫微环境（TIME）的调控

TIME是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质组成的动态生态系统。在MAFLD-HCC中，TIME的特征是免疫抑制和持续炎症。肝脏脂毒性诱导内质网应激和活性氧（ROS）产生，释放损伤相关分子模式（DAMPs），驱动低度炎症并刺激单细胞分化为M2样TAMs。这些TAMs分泌IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），增强免疫抑制和肿瘤血管生成。慢性炎症上调粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和趋化因子（如CCL2、CXCL5），促进MDSCs积聚。免疫检查点分子程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的表达增加，进一步增强了Tregs的抑制活性，削弱CD8⁺ T细胞的反应。肿瘤细胞通过上调PD-L1、下调MHC分子等机制实现免疫逃逸。

菌群、氨基酸代谢与TIME之间的交互对话

三者之间存在复杂的双向调控网络。肠道菌群通过分解膳食成分（尤其是氨基酸）产生生物活性代谢物（如SCFAs），直接影响氨基酸的可用性，从而塑造TIME的免疫景观。例如，特定细菌消耗色氨酸产生吲哚类物质，参与免疫调节。反之，TIME中的免疫细胞通过分泌细胞因子等信号分子，反馈调节肠道菌群的组成和功能。关键信号通路如mTOR、AMPK和HIF-1α介导了这种交互作用。mTOR通路受氨基酸可用性调节，影响细胞生长和免疫细胞活性。AMPK通路调节能量代谢和应激反应，HIF-1α在TIME缺氧条件下激活，调控肿瘤代谢和免疫逃逸。表观遗传机制，如微生物代谢物SCFAs作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，AhR被色氨酸代谢物激活，以及DNA甲基化和非编码RNA的异常，都参与了基因表达的重编程，维持炎症、纤维化和免疫耐受。

现有及潜在的干预策略

干预策略主要针对三个层面：

针对肠道菌群的干预包括饮食优化（如高纤维饮食、地中海饮食）、益生菌补充（如双歧杆菌、乳酸杆菌）以及中医药（如参苓白术散）调节菌群，旨在恢复肠道屏障功能，减少内毒素血症，改善肝脏炎症。

针对氨基酸代谢的干预涉及使用IDO1抑制剂（如依帕卡司他）、ARG1抑制剂（如CB-1158）和mTOR抑制剂（如依维莫司），以逆转免疫抑制，恢复T细胞功能。饮食中特定氨基酸的调控也是一种策略。

针对TIME的免疫治疗核心是免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗PD-1/PD-L1抗体。联合治疗策略，如ICIs与代谢调节剂、益生菌或粪便微生物移植（FMT）联用，显示出协同增强抗肿瘤免疫的潜力。胆汁酸信号调节剂如FXR激动剂奥贝胆酸也在研究中。

未来方向包括基于生物标志物（如IDO1表达、ARG1水平、菌群组成）的患者分层、整合多靶点的联合疗法、纵向多组学监测以及利用工程益生菌、后生元和合成胆汁酸类似物等进行精准调控。同时，需考虑患者异质性、环境与生活方式因素以及临床转化面临的监管障碍和安全性问题（如益生菌定植、氨基酸代谢抑制剂脱靶效应）。

总之，深入理解肠道菌群、氨基酸代谢与TIME在MAFLD-HCC中的复杂相互作用，对于开发有效的个性化治疗策略至关重要。