口服PCSK9抑制剂的降脂疗效与安全性：系统性回顾与Meta分析

《Advances in Therapy》：Lipid-Lowering Efficacy and Safety of Oral Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis

本研究针对当前皮下注射PCSK9抑制剂存在给药不便和成本较高的问题，系统评估了口服PCSK9抑制剂的降脂疗效和安全性。通过对7项随机临床试验的Meta分析发现，口服PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C（平均差-55.7%）、ApoB、非HDL-C、TG和Lp(a)水平，且安全性与安慰剂相当。这一结果为高胆固醇血症患者提供了更便捷的治疗选择，具有重要的临床转化价值。

　　

在心血管疾病防治领域，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）始终是核心策略。尽管他汀类药物作为一线治疗已广泛应用，但临床实践中仍有大量患者无法通过现有治疗达到指南推荐的目标值。近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的出现为强化降脂带来了新希望，特别是皮下注射的单克隆抗体（如依洛尤单抗和阿利珠单抗）及小干扰RNA（如英克西兰），能够强效降低LDL-C水平约50%-60%，并显著减少心血管事件风险。然而，这些注射制剂存在两个突出短板：需要定期皮下给药，可能影响患者长期用药的便利性与依从性；治疗成本相对较高，限制了其在更广泛人群中的应用。因此，研发口服形式的PCSK9抑制剂，以期在保持疗效的同时提升给药便利性和可及性，成为该领域迫切的临床需求。

在此背景下，研究人员在《Advances in Therapy》期刊上发表了题为“Lipid-Lowering Efficacy and Safety of Oral Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis”的研究论文。该研究旨在通过系统回顾和Meta分析的方法，综合评估当前已进入临床试验阶段的口服PCSK9抑制剂的降脂疗效与安全性 profile，并与现有非口服制剂进行初步比较。

为回答上述问题，研究人员严格遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南，系统检索了截至2025年9月12日的多个数据库（包括PubMed/MEDLINE、Scielo、Latindex、Lilacs和Cochrane Library），并辅以灰色文献检索和滚雪球法。研究纳入标准为评估口服PCSK9抑制剂并与安慰剂比较的随机临床试验（RCTs），主要关注血脂参数（LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）、脂蛋白(a) [Lp(a)]）的百分比变化以及不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率。两名评审员独立进行文献筛选、数据提取和偏倚风险评估（采用Cochrane RoB-2工具）。对符合条件且数据完整的研究进行定量合成（Meta分析），计算平均差（MD）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI），并使用I2统计量评估异质性。主要技术方法包括系统性文献检索与筛选策略、随机对照试验的偏倚风险评价（Cochrane RoB-2工具）、以及基于R软件（v. 3.5.1）的Meta分析技术（包括固定效应和随机效应模型）。

研究结果

纳入研究特征

初步检索获得212条记录，经过筛选最终纳入7项RCTs进行定性分析，其中4项报告了足够的血脂数据，被纳入定量Meta分析。这些研究共评估了五种口服PCSK9抑制剂：MK-0616、AZD0780、NNC0385-0434、DC371739和CVI-LM001。前三者（MK-0616、AZD0780、NNC0385-0434）贡献了Meta分析的主要数据。研究人群涵盖具有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高ASCVD风险、正在接受稳定降脂治疗（如他汀）的个体。随访时间从2周到12周不等。偏倚风险评估显示，一项研究为低风险，四项研究存在一些担忧，总体方法学质量中等至高。

降脂疗效

Meta分析结果显示，与安慰剂相比，口服PCSK9抑制剂能显著降低多项关键血脂参数：

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  LDL-C：平均降幅达-55.7%（95% CI: -59.3% 至 -52.1%），异质性较低（I2 = 14%）。
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  ApoB：平均降幅为-46.9%（95% CI: -54.6% 至 -39.2%），异质性中等（I2 = 72.9%）。
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  非-HDL-C：平均降幅为-49.4%（95% CI: -57.4% 至 -41.5%），异质性中等（I2 = 50.3%）。
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  TG：平均降幅为-13.2%（95% CI: -21.4% 至 -5.0%），无异质性（I2 = 0%）。
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  Lp(a)：平均降幅为-24.9%（95% CI: -34.9% 至 -15.0%），异质性较高（I2 = 77.6%）。

对于未纳入Meta分析的研究，描述性分析显示DC371739和CVI-LM001也观察到LDL-C降低，但幅度相对较小（约19%-26%），这可能与不同药物的作用机制差异有关。

安全性评价

安全性分析表明，口服PCSK9抑制剂组与安慰剂组在总体不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率方面均无统计学显著差异。风险比（RR）分析显示，无论是AEs（RR = 1.07, 95% CI: 0.87-1.31）还是SAEs（RR = 1.12, 95% CI: 0.13-9.66），置信区间均跨越1，提示两组安全性相当。

敏感性分析

对LDL-C、Lp(a)和ApoB等指标进行的敏感性分析显示，逐一剔除单项研究后，合并效应量的方向和幅度未发生根本性改变，表明Meta分析结果较为稳健。

研究结论与意义

本研究通过系统回顾和Meta分析证实，口服PCSK9抑制剂能够产生与已获批的非口服PCSK9靶向疗法（如单克隆抗体和inclisiran）相似的显著降脂效果，尤其在降低LDL-C方面效果突出（平均降幅超过55%），同时未发现新的安全性问题。这一发现具有重要的临床意义。首先，口服给药方式极大提升了用药的便捷性和患者的潜在接受度，有助于改善长期治疗依从性。其次，该研究揭示了口服PCSK9抑制剂对Lp(a)的降低作用（约25%），这与注射型PCSK9抑制剂的观察结果一致。Lp(a)已被证实是ASCVD的独立危险因素，虽然其临床获益尚需进一步证实，但这一附加效应可能带来额外的心血管保护潜力。

然而，研究者也谨慎指出当前证据的局限性。纳入的研究多为早期（I期或II期）临床试验，样本量相对较小，随访时间较短，且不同研究间存在一定的临床和统计学异质性。因此，现阶段结论尚属初步。口服PCSK9抑制剂最终的疗效、安全性及其对心血管硬终点事件的影响，仍需大规模、长期、III期随机对照试验来最终确认。此外，不同口服PCSK9抑制剂因其化学结构和作用机制（如直接结合PCSK9、模拟LDL受体结构域、或调控PCSK9转录）的差异，其疗效特征可能有所不同，未来研究需进一步细化比较。

总之，这项研究为高胆固醇血症，特别是那些无法通过现有口服药物达标或难以耐受注射治疗的患者，提供了一个充满前景的新选择。口服PCSK9抑制剂有望成为降脂治疗武器库中一个更便捷、有效的补充，但其真正的临床价值和地位，有待更多高级别循证医学证据的积累。