IL12RB2、RORC基因多态性及II类HLA基因多态性与日本结直肠癌患者使用瑞戈非尼治疗时出现的严重多形性红斑之间的关联

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Association of IL12RB2, RORC, and class II HLA polymorphisms with severe erythema multiforme of regorafenib in Japanese patients with colorectal cancer

本研究通过回顾性分析发现，哌柏西利诱导的严重天疱疮样综合征（EM）与IL12RB2基因多态性（A/A型）及RORC基因特定表位组合相关，而HLA-II类基因型无关联。

　　

摘要

目的

抗癌药物雷戈拉非尼（regorafenib）可诱发多形性红斑（erythema multiforme, EM），这是一种免疫介导的皮肤和黏膜超敏反应。我们对转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者使用雷戈拉非尼的情况进行了前瞻性分析，发现40名患者中有7人出现了3级多形性红斑，导致治疗中断。在这项研究中，我们回顾性地分析了与雷戈拉非尼引起的严重多形性红斑相关的基因多态性。

方法

为了识别相关多态性，我们对每组7名患者（包括出现3级多形性红斑的患者和未出现3级多形性红斑的患者）进行了探索性全外显子测序，重点关注与IV型超敏反应相关的因素。在所有40名患者中分析了这些已识别的与多形性红斑相关的多态性。同时，还对所有患者进行了II类人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）分型。

结果

在出现3级多形性红斑的患者中，白细胞介素12受体（interleukin 12 receptor, IL12R）B2基因位点rs2229546的A/A基因型频率高于未出现3级多形性红斑的患者（P = 0.00622，Pc = 0.0622 [Bonferroni校正]）。视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic acid receptor-related orphan receptor, ROR）C基因的rs2280471 G、rs12145375 T、rs12144914 G和rs55841824 T多态性共同构成了单倍型I。在出现3级多形性红斑的患者中，携带单倍型I的纯合子或杂合子的频率低于未出现3级多形性红斑的患者（P = 0.0108，Pc = 0.108）。IL12R B2基因rs2229546 A/A风险基因型与不含RORC单倍型I的风险双倍型的组合与3级多形性红斑的高发显著相关（P = 0.000383，Pc = 0.00153）。II类HLA单倍型与多形性红斑无关。

结论

与IV型超敏反应相关的基因多态性与雷戈拉非尼引起的多形性红斑有关。

试验注册编号及日期

UMIN000013939，注册时间为2014年5月12日，即在昭和医科大学（Showa Medical University）伦理委员会批准该试验六个月后。

目的

抗癌药物雷戈拉非尼可诱发多形性红斑（erythema multiforme, EM），这是一种免疫介导的皮肤和黏膜超敏反应。我们对转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者使用雷戈拉非尼的情况进行了前瞻性分析，发现40名患者中有7人出现了3级多形性红斑，导致治疗中断。在这项研究中，我们回顾性地分析了与雷戈拉非尼引起的严重多形性红斑相关的基因多态性。

方法

为了识别相关多态性，我们对每组7名患者（包括出现3级多形性红斑的患者和未出现3级多形性红斑的患者）进行了探索性全外显子测序，重点关注与IV型超敏反应相关的因素。在所有40名患者中分析了这些已识别的与多形性红斑相关的多态性。同时，还对所有患者进行了II类人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）分型。

结果

在出现3级多形性红斑的患者中，白细胞介素12受体（interleukin 12 receptor, IL12R）B2基因位点rs2229546的A/A基因型频率高于未出现3级多形性红斑的患者（P = 0.00622，Pc = 0.0622 [Bonferroni校正]）。视黄酸受体相关孤儿受体（retinoic acid receptor-related orphan receptor, ROR）C基因的rs2280471 G、rs12145375 T、rs12144914 G和rs55841824 T多态性共同构成了单倍型I。在出现3级多形性红斑的患者中，携带单倍型I的纯合子或杂合子的频率低于未出现3级多形性红斑的患者（P = 0.0108，Pc = 0.108）。IL12R B2基因rs2229546 A/A风险基因型与不含RORC单倍型I的风险双倍型的组合与3级多形性红斑的高发显著相关（P = 0.000383，Pc = 0.00153）。II类HLA单倍型与多形性红斑无关。

结论

与IV型超敏反应相关的基因多态性与雷戈拉非尼引起的多形性红斑有关。

试验注册编号及日期

UMIN000013939，注册时间为2014年5月12日，即在昭和医科大学伦理委员会批准该试验六个月后。